本发明专利技术公开了一种2‑二氟乙基‑1‑茚酮衍生物及制备方法，将式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛、式Ⅲ结构的一溴二氟化合物、三(2‑苯基吡啶)合铱、磷酸钾及溶剂加入混合，蓝光照射下形成反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的2‑二氟乙基‑1‑茚酮衍生物。本发明专利技术通过二氟亚甲基化/环化串联反应策略，一步实现了2‑二氟乙基‑1‑茚酮的立体选择性合成。该反应条件温和，底物适用范围广，反应收率良好，操作简单，对于合成含氟1‑茚酮类化合物的合成提供了新途径。
A 2-Difluoroethyl-1-indene derivative and its preparation method
The invention discloses a 2 difluoroethyl 1 indone derivative and a preparation method. The 2 difluoroethyl 1 indone derivative of formula I structure is obtained after the reaction is finished and the 2 difluoroethyl 1 indone derivative of formula II structure, the monobrominated difluoro compound of formula III structure, iridium tri (2 phenylpyridine) complex The stereoselective synthesis of 2 difluoroethyl 1 The reaction conditions are mild, the substrates are suitable for a wide range of applications, the yield is good, and the operation is simple. It provides a new way for the synthesis of fluorine-containing 1
【技术实现步骤摘要】
一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物及制备方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物及制备方法。
技术介绍
茚酮衍生物是很多种药物以及农药的重要结构单元很多具有生理或者药理活性的天然及非天然分子中都含有该片段。其中，1-茚酮类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于新药、特效药的研发。具有抗恶性肿瘤等生理活性的茚酮类化合物的合成研究成为了热点，这更加促进了茚酮类化学的发展。通过分子内傅雷德尔-克瑞福斯(Friedel-Crafts)环化法是茚酮化合物的经典合成法，该法优点是技术成熟，后处理较简单，易于工业化，但该方法产生大量的含铝废液，对环境造成污染。对近年来出现的新的茚酮化合物合成方法，如重排法、光化法等。1-茚酮衍生物是许多天然产物、药物以及农药的重要结构单元，选择性地向其引入氟原子，合成含氟的1-茚酮衍生物，在理论研究和实际应用中都具有重要意义。关于氟代1-茚酮及三氟甲基-1-茚酮的合成陆续得以实现。通过铜催化Togni试剂产生的CF3自由基与邻烯丙基苯甲醛类化合物反应，通过三氟甲基化/环化串联反应策略，一步实现了2-三氟乙基-1-茚酮的立体选择性合成，得到了2-三氟乙基-1-茚酮。该方法只针对Togni试剂，在1-茚酮上引入三甲烷基，具体反应如下：二氟亚甲基(CF2)化合物不仅有着一般含氟化合物的特性，还具有自己独特的化学性质和药用价值。二氟亚甲基是羟基、巯基和羰基等基团的生物等电子体，所以在有机分子中引入二氟亚甲基不会使分子体积发生很大变化。不仅如此，引入二氟亚甲基可以提高分子在生物体内的稳定性，避免水解等不利影响，从而显著提高生物活性。同时，二氟亚甲基的吸电子效应还会影响到相邻官能团的电子性质、化学性质以及反应活性。正是因为二氟亚甲基独特的特点，如何将其高效经济地引入到有机化合物中已成为当今功能材料、农药以及医药等领域研究的重点之一。氟代1-茚酮及三氟甲基-1-茚酮、2-三氟乙基-1-茚酮得到了合成应用。近年来，二氟烷基分子的合成也受到了化学家们的关注。鉴于含氟1-茚酮类化合物存在的优良药用价值，发展简单、高效的2-二氟乙基-1-茚酮的合成路线，不仅可以扩宽茚酮的多样性，同时更有利于具有医药活性化合物的开发。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物及制备方法，该制备方法通过铱作为催化剂，溴二氟烷基化物作为二氟烷基化试剂，实现了与邻炔丙基苯甲醛类化合物反应，通过二氟亚甲基化/环化串联反应策略，一步实现了2-二氟乙基-1-茚酮的立体选择性合成。该反应条件温和，底物适用范围广，可以通过取代基的改变实现2-二氟乙基-1-茚酮衍生物的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单，对于合成含氟1-茚酮类化合物的合成提供了新途径，同时该策略对于发展新的自由基途径的炔烃双官能团化反应具有积极意义。一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物，为式I结构：其中，式I中，R为氢原子、甲基、氯原子、氟原子、甲氧基或者甲酰基；X为乙氧甲酰基、N,N-二乙氨甲酰基，吡咯烷甲酰基或者2-苯并噁唑基。本专利技术中，通过银催化一溴二氟化合物产生的CF2自由基与邻炔丙基苯甲醛类化合物反应，通过二氟亚甲基化/环化串联反应策略，一步实现了2-二氟乙基-1-茚酮的立体选择性合成，得到了2-二氟乙基-1-茚酮自由基，该自由基夺取溶剂分子的氢生成最终产物2-二氟乙基-1-茚酮衍生物。一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛、式Ⅲ结构的一溴二氟化合物、三(2-苯基吡啶)合铱、磷酸钾及溶剂加入混合，蓝光照射下形成反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的2-二氟乙基-1-茚酮衍生物；其中，式I和式Ⅱ中R具有相同含义，R为氢原子、甲基、氯原子、氟原子、甲氧基或者甲酰基；X为乙氧甲酰基、N,N-二甲氨甲酰基，吡咯烷甲酰基或者2-苯并噁唑基。涉及的反应的具体合成路线如下所示：从一溴二氟试剂出发，实现其与式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛的二氟亚甲基化/环化串联，该制备方法简单、有效地实现了式Ⅰ结构的2-三氟乙基-1-茚酮的合成。所述的溶剂为四氢呋喃(THF)，四氢呋喃不仅作为溶剂，也作为反应中氢源的提供者。所述的四氢呋喃的用量与式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛的用量之比为4mL～12mL：1mmol，进一步优选为6mL～10mL：1mmol，最优选为8mL：1mmol。所述的式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛、式Ⅲ结构的一溴二氟化合物、三(2-苯基吡啶)合铱、磷酸钾的摩尔比为1：1～3：0.01～0.05：1～3，进一步优选，为1：1.5～2.5：0.01～0.03：1～2，最优选为1：2：0.02：1.5。所述的反应体系的反应条件为：反应温度为10℃～30℃，反应时间为15h～36h。进一步优选，反应温度为23℃～27℃，反应时间为20h～25h，最优选的反应温度为25℃，反应时间为24h。所述的后处理包括：淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。所述的淬灭采用加水淬灭，所述的萃取采用乙酸乙酯萃取三次，所述的有机相经洗涤采用饱和食用水洗涤，所述的干燥采用无水硫酸钠干燥，所述的柱层析分离采用硅胶(300-400目)柱层析分离。同现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、一步实现2-二氟乙基-1-茚酮的合成，合成效率显著提高，原子和步骤经济性高。2、反应巧妙的设计邻炔丙基苯甲醛作为底物，利用一溴二氟化试剂使其进行自由基串联反应。3、四氢呋喃不仅作为反应溶剂，并且作为氢源参与反应中。4、反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，官能团兼容性好，具有良好应用前景；故本专利技术具有较大的理论创新价值以及实施价值。具体实施方式实施例1取一支干燥的反应管，称入邻炔基苯甲醛1a(36.0mg,0.25mmol)，溴二氟乙酸乙酯2a(101.5mg,0.50mmol)，Ir(PPy)3(三(2-苯基吡啶)合铱，3.3mg,0.005mmol)，磷酸钾(79.6mg,0.375mmol)，随后加入2mL干燥的四氢呋喃形成反应体系。该体系在10W的蓝光灯室温25℃下搅拌24h后，加10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离得到47.6mg无色液体3aa，收率71％。产物波谱分析1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H),3.03–2.89(m,3H),2.16–2.04(m,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ205.70,163.93(t,J＝31.7Hz),153.28,135.62,135.18,127.63,126.46,124.08,115.94(t,J＝250.7Hz),63.08,41.57(t,J＝2.3Hz),35.55(t,J＝23.4Hz),33.52,13.92；19FNMR(565MHz,CDCl3)δ-103.45(d,J＝本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2‑二氟乙基‑1‑茚酮衍生物，其特征在于，为式I结构：
【技术特征摘要】
1.一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物，其特征在于，为式I结构：其中，式I中，R为氢原子、甲基、氯原子、氟原子、甲氧基或者甲酰基；X为乙氧甲酰基、N,N-二乙氨甲酰基，吡咯烷甲酰基或者2-苯并噁唑基。2.一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛、式Ⅲ结构的一溴二氟化合物、三(2-苯基吡啶)合铱、磷酸钾及溶剂加入混合，蓝光照射下形成反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的2-二氟乙基-1-茚酮衍生物；其中，式I和式Ⅱ中R具有相同含义，R为氢原子、甲基、氯原子、氟原子、甲氧基或者甲酰基；X为乙氧甲酰基、N,N-二甲氨甲酰基，吡咯烷甲酰基或者2-苯并噁唑基。3.根据权利要求2所述的2-二氟乙基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃。4.根据权利要求3所述的2-二氟乙基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃的用量与式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛的用量之比为4mL～12mL：1mmol。5.根据权利要求2所述的2-二氟乙基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅱ结构的邻炔丙基苯甲醛、式Ⅲ结构的一溴二...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗芳，万义梅，黄倩文，杨俊航，朱钢国，
申请(专利权)人：浙江师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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