GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化制造技术

本发明专利技术涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物的用途，能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度,对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。该类双靶点激动剂多肽可用于预防或治疗胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病。

Treatment of biliary cirrhosis with GLP-1R/GCGR double-target agonist polypeptide

The present invention relates to the use of a class of polypeptide compounds with double excitation effects of glucagon like peptide 1 receptor (GLP 1R) and glucagon receptor (GCGR), which can significantly improve the degree of cholestatic liver fibrosis induced by BDL in rats and have significant therapeutic effects on biliary cirrhosis and other diseases. These two-target agonist polypeptides can be used to prevent or treat biliary cirrhosis and related liver fibrosis diseases.

【技术实现步骤摘要】
GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化
本专利技术属于生物化学
，具体地，涉及一种GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在制备治疗胆汁性肝硬化等疾病的预防和/或治疗药物中的应用。
技术介绍
肝硬化影响到全球数亿人的健康，肝硬化可进一步导致肝癌的发生。每年，肝硬化造成全世界120万人死亡，死亡率高于5种主要癌症，2015年全球因肝癌死亡人数高达81万(FitzmauriceC,AllenC,BarberRM,etal.JAMAOncol,2017,3:524-548.)。肝纤维化是慢性肝病在修复过程中导致的病理状态,肝纤维化是肝硬化的早期阶段,肝硬化病程超过5年，约10％的患者将发展为肝癌(张文东等，药学学报，抗肝纤维化药物研发进展，2018,53(5):667-675)。肝纤维化是持续性肝损伤的必然结果,先天性异常、先天性代谢障碍、肝脏感染、炎症、化学物质和药物毒性、肝血流改变、肝内循环紊乱和胆汁流动阻塞等都可导致肝纤维化。其中，长期慢性胆汁淤积是引起肝纤维化的重要因素，胆酸及胆红素可引起肝细胞变性、坏死及肝纤维化，最终导致肝硬化，病理学上将这种疾病称为胆汁性肝硬化。已知原因的胆汁淤积性肝硬化称之为继发性胆汁性肝硬化(SBC)；未知原因的肝内胆汁淤积性肝硬化称之为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，而肝脏纤维化程度能对肝硬化起到良好的预测作用(Angulo,P.etal.Gastroenterology,2015,149,389-397.e10.)。当前，可通过胆总管结扎术(bileductligation,BDL)建立肝脏纤维化大鼠模型。BDL的基本原理是通过胆总管的结扎，形成人为的肝外胆道梗阻,从而引起梗阻部位以上胆管扩张、胆汁淤积、胆道内压力增高，并可引发肝内胆小管破裂，由于肝内血管受到扩张胆管的压迫及胆汁外渗,肝细胞会发生缺血和坏死,胶原组织大量沉积,纤维组织大量增生并向胆管伸展,包围肝小叶并散布于肝细胞周围,随着肝纤维化的加深,最终形成肝硬化(KimTW,LeeHK,SongIB.etal.PlatycodinDattenuatesbileductligation-inducedhepaticinjuryandfibrosisinmice[J].FoodChemToxicol,2013,1(51):364.)。目前，临床上有效的治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的药物只有熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)和奥贝胆酸(obeticholicacid,OCA)。UDCA作为治疗PBC的药物被广泛应用，然而有多达40％的PBC患者对UDCA治疗反应不良，而且这类患者的肝移植生存率明显低于UDCA治疗反应良好的患者。OCA联合UDCA用于对UDCA反应不足的PBC成人患者，或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的PBC成人患者。但是，奥贝胆酸(OCA)的不良反应不容小觑，最常见的不良反应有瘙痒、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低。文献报道，瘙痒的发生率达到30％-94％，且发生率有随着剂量增加而升高的趋势。甚至部分患者由于瘙痒严重而不得不中断服药(KowdleyKV,JonesD,LuketicV,etal.AninternationalstudyevaluatingthefarnesoidXreceptoragonistobeticholicacidasmonotherapyinPBC.J.Hepatol,2011,54,13.)。熊去氧胆酸(UDCA)已经上市20多年，且很多患者对其治疗反应不良。2016年获批上市的奥贝胆酸(OCA)也是仅对部分患者治疗有明显改善，且伴随一些不容忽视的不良反应。虽然有一些细胞因子制剂对治疗胆汁性肝硬化有一定的治疗效果，但至今没有一种能用于临床治疗。因此，研发防治胆汁性肝硬化的新药是目前医药科研工作亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术中，专利技术人提供一种专利技术专利PCT/IB2013/003191中涉及到的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的新生物活性及其治疗和适应症用途。本专利技术的目的在于提供一种GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在抑制和改善胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程方面的生物活性及治疗用途。本专利技术人经过大量的实验研究，证明该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽能够显著抑制体外人肝星状细胞LX-2的活化，提示活性多肽具有良好的体外抗肝纤维化效应。同时该类多肽能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度。证明该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。本专利技术的又一个目的在于提供一种GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽新的适应症治疗用途。该GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽有望作为新一代对胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病的预防或治疗药物。本专利技术中涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Leu-Asp-Ser-Xaa17-Xaa18-Ala-Arg-Asp-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Xaa27-Ala-Gly-Xaa30其中，Xaa10＝Tyr或Lys；Xaa12＝Lys，Glu，Arg或Ser；Xaa13＝Lys或Tyr；Xaa17＝Glu，Arg，Gln或Lys；Xaa18＝Arg，Ser或Ala；Xaa27＝Glu或Val；Xaa30＝Gly或Arg。其中Xaa30可以是Gly。其中如果Xaa17是Glu，则Xaa18是Arg，并且如果Xaa17是Arg，则Xaa18是Ser。其中如果Xaa10是Tyr，Xaa12是Lys，并且Xaa13是Lys，并且Xaa27是Val。其中如果Xaa10是Lys，Xaa13是Tyr，并且Xaa27是Glu。本专利技术还提供含有本专利技术的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的药物组合物，以所述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽作为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料制成药物组合物。本专利技术多肽对胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程疾病具有改善和治疗作用。本专利技术多肽可用于直接或间接治疗由胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程所引起的或者以其为特征的病症。本领域技术人员可以理解，本专利技术的药物组合物适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉给药、肌肉内给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将本专利技术的多肽药物组合物制成各种合适的剂型，其中包含至少一种有效量的本专利技术的多肽和至少一种药学上可接受的药用载体。适当剂型的实例为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液和糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、以及可用于注射的无菌溶液。含有本专利技术多肽的药物组合物可以制成溶液或者冻干粉以用于胃肠外给药，在使用前可加入适当溶剂或其他可药用的载体将粉末重新配制，液体配方一般是缓冲液、等渗溶液和水溶液。本专利技术多肽在药物组合物中的用量可以在较大范围内变动，本领域技术人员可以根据一些客观的因素如疾病的种类、病情严重程度、患者体重、剂型、给药途径等因素很容易地加以确定。本专利技术的优点在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.GLP‑1R/GCGR双激动剂多肽在制备用于预防或治疗胆汁性肝硬化病症药物中的应用。

【技术特征摘要】
2017.11.06 CN 20171107927251.GLP-1R/GCGR双激动剂多肽在制备用于预防或治疗胆汁性肝硬化病症药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，所述多肽也具有以下氨基酸序列表示的母体肽：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Leu-Asp-Ser-Xaa17-Xaa18-Ala-Arg-Asp-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Xaa27-Ala-Gly-Xaa30其中，Xaa10＝Tyr或Lys；Xaa12＝Lys，Glu，Arg或Ser；Xaa13＝Lys或Tyr；Xaa17＝Glu，Arg，Gln或Lys；Xaa18＝Arg，Ser或Ala；Xaa27＝Glu或Val；Xaa30＝Gly或Arg。3.如权利要求2所述的应用，其中Xaa30是Gly。4.如权利要求3所述的应用，其中如果Xaa17是Glu，则Xaa18是Arg，并且如果Xaa17是Arg，则Xaa18是Ser。5.如权利要求3或权利要求4所述的应用，其中如果Xaa10是Tyr，则Xaa12是Lys，并且Xaa13是Lys，并且Xaa27是Val。6.如权利要求3或权利要求4所述的应用，其中如果Xaa10是Lys，则Xaa...

【专利技术属性】
技术研发人员：王蕾，欧阳建梅，
申请(专利权)人：深圳市图微安创科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44