一类杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类杂环取代的1,3,4‑噁(噻)二唑类化合物及其制备方法和用途。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

A class of heterocyclic substituted 1,3,4-oxadiazoles and their preparation methods and Applications

The present invention relates to a heterocyclic substituted 1,3,4 (thiadiazole) oxadiazole compound, its preparation method and application. The compound has a structure as shown in general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一类杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，尤其是一种含杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
近年来，植物细菌性和真菌性疾病的出现和发展造成全球生产的制约，是世界范围内农业面临的重大挑战。这些疾病主要是由入侵的植物病原细菌和真菌形成和传播的，对水稻、柑橘、烟草等多种经济重要作物造成了重大损害。为解决这一问题，探索了许多防治这些疾病的策略，如开发耐药品种、开发合成杀菌剂和利用生物防治剂。然而，长期滥用杀菌剂和新的病原菌的出现，使病原菌产生了一定的抗性。因此，迫切需要研究具有高效生物活性和独特作用方式的有希望杀菌剂，以应付这一严峻的形势并实现人们的期望。基于噁二唑的化合物因具有广泛的生物活性(如抗革兰氏阳性(或阴性)菌等)成为研究学者研究的热点之一。同时，含咪唑类化合物在农药方面表现出广谱的生物活性，商品化的药剂有农用杀菌剂咪鲜胺，抑霉唑等。为了寻找高效杀菌的活性化合物，本专利技术以1,3,4-噁二唑类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的杂环基团引入到此体系中，合成一系列含杂环取代的1,3,4-噁二唑类化合物，测试其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。杂环咪唑类化合物生物活性研究进展如下：在2016年Wen等[Wen,SQ；Jeyakkumar,P；Avula,SR；Zhang,L；Zhou,CH.DiscoveryofnovelberberineimidazolesassafeantimicrobialagentsbydownregulatingROSgeneration,BioorgMedChemLett2016,26,2768-2773.]开发并表征了一系列新型咪唑基小檗碱衍生物作为新型抗菌剂。它们中的大多数对革兰氏阳性和阴性细菌具有良好的抗菌活性。咪唑基小檗碱3a对EberthellaTyphosa具有低MIC值，为11μg/mL，甚至优于参考药物小檗碱，氯霉素和诺氟沙星。细胞毒性和ROS产生测定表明化合物3a显示出低细胞毒性。紫外-可见光谱法的相互作用研究表明，化合物3a可以有效地嵌入小牛胸腺DNA中，形成3a-DNA复合物，进一步阻断DNA复制，发挥强大的抗菌活性。化合物3a与DNA拓扑异构酶IB的结合行为揭示了氢键和静电相互作用在化合物3a与DNA拓扑异构酶IB的结合中起重要作用。在2017年Wescott等[Wescott,HAH；Roberts,DM；Allebach,CL；Kokoczka,R；Parish,T.ImidazolesInduceReactiveOxygenSpeciesinMycobacteriumtuberculosisWhichIsNotAssociatedwithCellDeath.AcsOmega.2017,2,41-51.]证明咪唑对结核分枝杆菌有杀菌作用。在咪唑处理的结核分枝杆菌中观察到活性氧(ROS)显着增加。添加抗氧化剂或改变解毒酶的表达对生长没有影响，ROS的产生似乎与咪唑的杀菌机制无关。我们检测了益康唑在治疗野生型结核分枝杆菌和抗性突变株中诱导的代谢变化。益康唑治疗诱导两种菌株中碳水化合物，氨基酸和能量代谢的变化。2018年Chen等[Chen,L.；Zhao,B.；Fan,Z.J；Liu,X.M.；Wu,Q.F.；Li,H.P.；Wang,H.X.SynthesisofNovel3,4-Chloroisothiazole-BasedImidazolesasFungicidesandEvaluationofTheirModeofAction.J.Agric.Food.Chem.2018,66,7319-7327.]基于同源性建模和分子对接研究针对细胞色素P450依赖性甾醇14α-脱甲基酶34-二氯噻唑基咪唑类显示巨大的潜力。合理的设计、合成和表征了几种化合物，并评价其抗真菌活性。生物测定结果表明，(R)-11、(R)-12、(S)-11等化合物具有很好的、广谱抗真菌活性，与商业产品具有可比性。通过Q-PCR检测和显微镜观察，咪唑衍生物通过抑制BcCYP51表达体系影响真菌细胞壁的形成。这些结果有力地表明，这些咪唑类化合物的作用方式与噻康唑和抑霉唑类化合物相似。2018年Daniela等[Friggeri,L；Hargrove,TY；Wawrzak,Z；Blobaum,AL；Rachakonda,G；Lindsley,CW；Villalta,F；Nes,WD；Botta,M；Guengerich,FP；Lepesheva,GI；Sterol14alpha-DemethylaseStructure-BasedDesignofVNI((R)-N-(1-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl)-4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzamide))DerivativesToTargetFungalInfections:Synthesis,BiologicalEvaluation,andCrystallographicAnalysis.JMedChem.2018,61,5679-5691].合成了真菌导向VNI衍生物，从两个主要的真菌病原体(烟曲霉菌和白色念珠菌)分析他们对CYP51的抑制效率，微粒体稳定性，影响真菌细胞，从烟曲霉菌CYP51与最有效化合物的结构表征，为其抗真菌药物支架和概括提供一种新了进一步优化的方向。1,3,4-噁二唑化合物的生物活性研究进展如下：2016年Sindhe等[Sindhe,MAruna；Bodke,YadavD；Kenchappa,R；Telkar,Sandeep；Chandrashekar,A.Synthesisofaseriesofnovel2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazolederivativesaspotentialantioxidantandantibacterialagents.Journalofchemicalbiology.2016,9,79-90]合成了一系列新的2,5-二取代-1,3,4-恶二唑衍生物，并筛选了它们的抗微生物和抗氧化活性。该测定表明化合物3c，3d和3i表现出与一线药物相当的抗菌和抗氧化活性。2017年Wang等[Wang,PY；Shao,WB；Xue,HT；Fang,HS；Zhou,J；Wu,ZB；Song,BA；Yang,S.Synthesisofnovel1,3,4-oxadiazolederivativescontainingdiamidesaspromisingantibacterialandantiviralagents.ResChemIntermedlat.2017,43,6115-6130.]合成了具有二酰胺的各种新型1,3,4-恶二唑衍生物并测试了它们的抗菌和抗病毒活性。初步的抗菌测定表明，一些中间体和目标化合物对植物病原体水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡菌显示出优异的抑制作用。进一步的研究表明，化合物H15对Xoo和Xac表现出最好的活性，E本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类杂环取代的1,3,4‑噁(噻)二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于该化合物具有如通式(I)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一类杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于该化合物具有如通式(I)所示的结构：其中，R1选自选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；R2选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；X选自O或S；n＝1-20的整数，优选1-15，更优选1-10，最优选1-8。2.根据权利要求1所述的一类杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：优选地，R1选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R1选自氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、甲苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、甲氧苯基、乙氧苯基、苯氧甲基、苯氧乙基、硝基苯基、三氟甲基苯基、萘基、菲基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、嘧啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、对氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、对溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、对氯吡啶基、邻氟吡喃基、间氟吡喃基、对氟吡喃基、邻溴吡喃基、间溴吡喃基、对溴吡喃基、邻氯吡喃基、间氯吡喃基、对氯吡喃基、邻氟呋喃基、间氟呋喃基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻氟吡咯基、间氟吡咯基、邻氯吡咯基、间氯吡咯基、邻溴吡咯基、间溴吡咯基、2-氟咪唑基、4-氟咪唑基、5-氟咪唑基、2-氯咪唑基、4-氯咪唑基、5-氯咪唑基、2-溴咪唑基、4-溴咪唑基、5-溴咪唑基、2-氟噻唑基、4-氟噻唑基、5-氟噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2-溴噻唑基、4-溴噻唑基、5-溴噻唑基、2-氟嘧啶基、4-氟嘧啶基、5-氟嘧啶基、2-氯嘧啶基、4-氯嘧啶基、5-氯嘧啶基、2-溴嘧啶基、4-溴嘧啶基、5-溴嘧啶基；优选地，R2选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R2选自氢、氘、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C5烷基取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，曾丹，叶豪杰，方子冕，黄浩杰，刘帅帅，杨彬鑫，王培义，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52