1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药和食品领域，具体涉及1‑脱氧野尻霉素‑羟基查尔酮杂合体衍生物及其制备方法和应用。1‑脱氧野尻霉素‑羟基查尔酮杂合体衍生物具有式(I)所示结构，经体外试验证明，该类化合物为α‑葡萄糖苷酶强效抑制剂，对α‑葡萄糖苷酶的抑制活性显著高于目前最常用的餐后血糖控制剂‑阿卡波糖。其中，DC‑5和DC‑2这两个化合物的活性还显著高于1‑脱氧野尻霉素。由于此类化合物能强效抑制α‑葡萄糖苷酶等糖类消化酶的活性，能够有效地降低餐后血糖，因此在降糖药物和辅助降糖食品中具有非常好的应用前景。

1-Deoxynojirimycin-Hydroxychalcone Hybrid Derivatives and Their Preparation and Application

The invention relates to the field of medicine and food, in particular to 1 deoxynojirimycin hydroxychalone heterozygote derivatives and their preparation methods and applications. 1. Deoxynojirimycin-hydroxychalone heterozygote derivatives have the structure shown in Formula (I). It has been proved by in vitro experiments that these compounds are potent inhibitors of alpha-glucosidase. Their inhibitory activity to alpha-glucosidase is significantly higher than that of acarbose, the most commonly used postprandial blood glucose control agent. The activities of DC_ 5 and DC_ 2 were also significantly higher than those of 1 deoxynojirimycin. Because these compounds can strongly inhibit the activity of glycogen digestive enzymes such as alpha-glucosidase and can effectively reduce postprandial blood sugar, they have very good application prospects in hypoglycemic drugs and auxiliary hypoglycemic foods.

【技术实现步骤摘要】
1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药和食品领域，具体涉及1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
根据国际糖尿病联盟(IDF)的统计，2013年全世界糖尿病患者约3.82亿，糖耐量受损者3.16亿，每年耗费了5480亿美元的医疗费用，占总医疗费用的11％；我国约有5000万糖尿病患者，居世界第二位；近年来，由于饮食习惯、生活方式和环境的改变，高血糖和糖尿病患者持续增长，呈现加速上升的趋势。高血糖、糖尿病及其并发症严重损害了人们的身体健康，大大降低了他们的生活质量，同时还给家庭、社会造成了沉重的经济负担。膳食中碳水化合物的消化吸收是影响餐后血糖的关键因素，为了防止餐后高血糖，患者必须控制日常饮食中碳水化合物的摄入量，严重影响了患者的生活质量。服用α-葡萄糖苷酶和淀粉酶等糖类消化酶抑制剂是控制餐后血糖和治疗Ⅱ型糖尿病的首选方法之一，因此研发高活性糖类消化酶抑制剂具有十分重要的意义。已报道的糖类消化酶抑制剂主要是通过天然产物筛选来发现的，从自然资源特别是具有降糖活性作用的天然动植物和微生物资源中发掘α-葡萄糖苷酶抑制剂，是近几十年来食品和医药研究者开发抑制餐后高血糖新型化合物和功能食品最为常用的方法和手段。目前，国内市场上常见的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)和米格列醇(Miglitol)，均为低聚糖或单糖结构类似物。阿卡波糖是一种生物合成的假性四糖，能竞争性地抑制小肠上皮刷状缘上的葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶及α-淀粉酶，延缓淀粉、蔗糖等的消化吸收，从而达到抑制餐后高血糖的效果。伏格列波糖是一种氨基糖类似物，主要抑制双糖水解酶，如蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶，而对淀粉酶的抑制作用较小。米格列醇的抑制作用比阿卡波糖及伏格列波糖更为广泛，对麦芽糖酶、异麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、α-淀粉酶、海藻糖酶及乳糖酶均有抑制效果。阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇是目前最常见的三种α-葡萄糖苷酶抑制剂，为低聚糖或单糖结构类似物，是竞争性的抑制剂，但这三种抑制剂均可能引起胃肠胀气、腹泻、腹痛等胃肠道反应，伏格列波糖相对较轻；偶有低血糖出现；服用阿卡波糖及伏格列波糖后偶尔会出现转氨酶升高的现象，而米格列醇排泄快，对肝脏无损害。因此，高效、低副作用的新型糖类消化酶抑制剂的研发成为了行业关注的焦点。1-脱氧野尻霉素(1-DNJ)是当前研究较多的一种亚氨基糖类，其具有与葡萄糖类似的化学结构，与α-葡萄糖苷酶的亲和力大于二糖，可阻碍二糖的分解，为强效的竞争性α-葡萄糖苷酶抑制剂，但该物质在体内吸收速度快，很快地被代谢，因此体内抑制餐后血糖升高的效果一般。基于此，研究开发1-脱氧野尻霉素的结构衍生物来发现新的降糖活性成分非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列结构新颖的1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物，本专利技术还提供该衍生物的制备方法，其是以1-脱氧野尻霉素和羟基查尔酮为主要原料，通过化学合成制备得到。本专利技术提供的上述衍生物，经体外试验证明，该类化合物为强效α-葡萄糖苷酶抑制剂，对α-葡萄糖苷酶的抑制活性显著高于目前最常用的餐后血糖控制剂-阿卡波糖。其中，DC-5和DC-2这两个化合物的活性还显著高于1-脱氧野尻霉素。由于此类化合物能强效抑制α-葡萄糖苷酶等糖类消化酶的活性，能够有效地降低餐后血糖，因此在降糖药物和辅助降糖食品中具有非常好的应用前景。本专利技术的上述目的是采用以下技术方案来实现：本专利技术提供一种具有式(I)结构的1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物及其药学上可接受的盐：其中，M表示C1-C30的直链或者支链的烷基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、卤素原子、羟基、羧基、氨基、苯基、C1-C5的直链或支链烷基或C1-C5的直链或支链的取代烷基；且R1和R2可以各自独立地在苯环任意可能的位置。需要说明的是，上述的取代烷基上的取代基例如可以是卤素原子、羟基、羧基、氨基和苯基等；M表示C1-C30的直链或者支链的烷基非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基…，及其各种支链异构体等。本专利技术优选方案，所述M为C1-C30的直链烷基；所述R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。在本专利技术中，1-脱氧野尻霉素母核基团和羟基查尔酮母核基团之间的连接桥的C原子个数，取值为1-30之间的整数，其相对应的30个化合物的命名分别为DC-1、DC-2、DC-3、……、DC-30，以此类推。进一步优选地，所述衍生物为经体外实验证明，DC-5和DC-2这两个化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性显著高于目前最常用的餐后血糖控制剂-阿卡波糖，也显著高于1-脱氧野尻霉素，并且上述化合物在体内可能具有更慢的代谢速度。本专利技术还提供一种制备上述衍生物的方法，包括以下步骤：(1)将式(II)化合物与式(III)化合物进行取代反应制备得到式(IV)化合物；(2)式(IV)化合物与式(V)化合物进行取代反应得到式(I)化合物；其中：X表示卤族元素；M表示C1-C30的直链或者支链的烷基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、卤素原子、羟基、羧基、氨基、苯基、C1-C5的直链或支链烷基或C1-C5的直链或支链的取代烷基；且R1和R2可以各自独立地在苯环任意可能的位置。在式(V)化合物中，当R2、R3、R4和R5为氢时，式(V)化合物为1-脱氧野尻霉素(1-DNJ)。需要说明的是，卤族元素非限制性实施例包括氟、氯、溴、碘；优选地，该卤族元素为溴。本专利技术优选方案，步骤(1)所述反应的反应溶剂为丙酮，催化剂为碳酸盐，反应温度为45～90℃。本专利技术优选方案，步骤(2)所述反应的溶剂为DMF，催化剂为碳酸盐，反应温度为60～100℃。本专利技术还提供含所述衍生物的药物组合物、保健品或食品，其含有至少一种式(I)所述化合物作为活性成分。本专利技术的优选方案，其活性成分为DC-2和/或DC-5；在具体的实施方式中，药物组合物的剂型为固体制剂或液体制剂。进一步优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊剂或冲剂。在具体的实施方式中，所提供的药物组合物为片剂，其处方包括：活性成分DC-5和DC-2；辅料：微晶纤维素、环糊精、玉米淀粉、甜菊糖和硬脂酸镁。按活性成分计，片剂的规格为50mg/片。在另一具体的实施方式中，所提供的药物为胶囊，其处方包括：活性成分DC-5或DC-2，辅料微晶纤维素和环糊精。按活性成分计，胶囊的规格为50mg/个。在另一具体的实施方式中，所提供的药物组合物为冲剂，其处方包括：活性成分DC-5或DC-2，辅料β-环糊精、甜菊糖和乙醇。在另一具体的实施方式中，所述食品是以淀粉为主要成分的原料加工而成的制品，例如以各种谷物为原料加工获得的米面制品，例如馒头、面条、蛋糕等等，本专利技术提供的具体实施例为馒头。本专利技术还提供所述衍生物在制备降低餐后血糖或调控血糖的药物、保健品或食品中的应用。本专利技术提供的1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物的优点：本专利技术公开的一系列新颖的1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮类衍生物，是α-葡萄糖苷酶等糖类消化酶的强效抑制剂，以其中的一个、两个或多个的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)结构的1‑脱氧野尻霉素‑羟基查尔酮杂合体衍生物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)结构的1-脱氧野尻霉素-羟基查尔酮杂合体衍生物及其药学上可接受的盐：其中，M表示C1-C30的直链或者支链的烷基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、卤素原子、羟基、羧基、氨基、苯基、C1-C5的直链或支链烷基或C1-C5的直链或支链的取代烷基；且R1和R2可以各自独立地在苯环任意可能的位置。2.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，所述M为C1-C30的直链烷基；所述R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。3.根据权利要求2所述衍生物，其特征在于，所述衍生物为4.一种制备权利要求1～3任一项所述衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将式(II)化合物与式(III)化合物进行取代反应制备得到式(IV)化合物；(2)式(IV)化合物与式(V)化合物进行取代反应得到式(I)化合物；其中：X表示卤族元素；M表示C1-C30的直链或者支链的烷基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹忠平，彭大勇，上官新晨，陈继光，吴少福，林萍，曾凡新，
申请(专利权)人：江西农业大学，
类型：发明
国别省市：江西,36