一种具有抗肿瘤活性的铜配合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供了一种具有抗肿瘤活性的铜配合物、其制备方法及其应用。所述铜配合物具有较高的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性，尤其是对人膀胱移行细胞癌细胞(T‑24)的杀伤能力较强，能高效诱导肿瘤细胞凋亡，但其对正常的人肝细胞株(HL‑7702)的毒性相对较低，有望开发为新型的高效、广谱、低毒副作用的癌症治疗的化疗药物，属于本领域的首创发明专利技术。所述具有抗肿瘤活性的铜配合物的合成方法简单实用，成本低廉，重复性好，产品纯度和产量高，具有广泛的产业价值，有利于商业化的推广应用。

A copper complex with anticancer activity, its preparation method and Application

The invention provides a copper complex with anti-tumor activity, a preparation method and application thereof. The copper complex has high anti-tumor activity and low cytotoxicity, especially strong killing ability to human bladder transitional cell carcinoma cells (T_24) and can efficiently induce apoptosis of tumor cells. However, its toxicity to normal human hepatocyte line (HL_7702) is relatively low, and it is expected to be developed as a new type of highly effective, broad-spectrum, low toxic and side-effect chemotherapeutic drug for cancer. First invention in this field. The synthetic method of the copper complex with anti-tumor activity is simple and practical, low cost, good repeatability, high purity and output of the product, and has wide industrial value, which is conducive to the promotion and application of commercialization.

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性的铜配合物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及化学合成的
，具体而言，涉及一种具有抗肿瘤活性的铜配合物及其制备方法，以及所述铜配合物用于制备抗癌药物的用途。
技术介绍
自然界中广泛存在的金属离子对环境、医学、生物、化学科学都起着重要作用。其中一些重金属和过渡金属离子虽然在生物体内含量很低，但由于它们大多以金属蛋白质和金属酶的形式存在，参与到生物体内的许多重要反应及信息传递、能量转移等过程中，对生物体的代谢发展有重要的影响，在医药化学中也占据着重要的位置。铜是人体所需的微量元素，在各种有机体的基本生理过程中发挥着重要的作用。铜是人体内多种酶的辅基，含铜的酶多以氧分子或氧的衍生物为底物。如细胞色素氧化酶、多巴胺β-羟基酶、单胺氧化酶、酪氨酸酶、胞质超氧化物歧化酶等。铜蓝蛋白可催化Fe2+氧化成Fe3+，后者转入运铁蛋白，有利于铁的运输。血清中铜的浓度与肿瘤发生，肿瘤负荷，肿瘤恶性进展及肿瘤复发有着密切的联系，其中包括肉癌、血癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、脑癌和乳腺癌。例如，铜在肿瘤血管生成中起到重要的作用。虽然铜在癌组织的血管生成过程中的作用并未明确，但是近来X-射线荧光研究表明在血管生成过程中细胞中的铜大量细胞迁移和大规模重排。这个发现表明在血管生成过程中铜的转化可能促使铜的蛋白质的迁移。这样铜的螯合剂能通过与携带铜的蛋白质竞争作用阻碍癌的血管生成过程，从而抑制依赖铜的蛋白质的功能和肿瘤血管生成。许多肿瘤细胞能富集高浓度的铜离子。人们利用肿瘤细胞这个特性将一些与铜离子亲和性高的配体加入到肿瘤细胞中使其与细胞内的铜离子形成具有蛋白酶体抑制活性的复合物，由于正常细胞中铜含量很小，形成的复合物浓度也极小，因此其对正常细胞的损害很小；相反，肿瘤细胞中富集的高浓度的铜离子，就可以形成较高浓度的蛋白酶体抑制剂从而导致肿瘤细胞凋亡。因此一些抗铜试剂在肿瘤治疗过程中发挥着一定的功效，所以制备一种含铜的抗癌药物是非常必要的。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供了一种具有抗肿瘤活性的铜配合物及其制备方法，以及所述铜配合物用于制备抗癌药物的用途。所述具有抗肿瘤活性的铜配合物的制备方法，包括以下步骤：S1：将2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶、水合肼混合至溶解，冷凝回流，冷却析出淡黄色固体，过滤，洗涤，烘干后得到浅黄色中间体A；S2：称取1-苯基-1，3-丁二酮，溶解于乙醇溶液后滴入所述中间体A中，反应后冷却至室温，过滤，洗涤，烘干得到黄色配体L；S3：在所述黄色配体L与六水合氯化铜中，滴加乙醇和水，混合均匀，加热，得到浅绿色长条状晶体I，将所述浅绿色长条状晶体I用水和乙醇洗涤后，真空干燥，得到所述铜配合物。在某些实施方式中，所述S1中取2mmol2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶加入4mmol水合肼，摇匀至所述2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶溶解。在某些实施方式中，所述S1中所述2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶与水合肼溶解后，于120℃冷凝回流3h，冷却析出淡黄色固体，过滤，用冰乙醇洗涤，烘干后得到浅黄色中间体A。在某些实施方式中，所述S1中得到的浅黄色中间体A的产率为93.6％。在某些实施方式中，所述S2中取3mmol1-苯基-1，3-丁二酮，溶解于35mL的乙醇溶液后滴入所述中间体A中进行反应。在某些实施方式中，所述S2中反应温度为80℃，反应时间为2h。在某些实施方式中，所述S2中反应后冷却至室温，过滤，用乙醚洗涤，烘干得到所述黄色配体L。在某些实施方式中，所述S2中得到的黄色配体L的产率为82.8％。在某些实施方式中，所述S3中在0.023nmol黄色配体L与0.1nmol六水合氯化铜中，滴加2ml乙醇和0.5ml水，混合均匀。在某些实施方式中，所述S3中，加热的温度为90℃，加热时间为3天。在某些实施方式中，所述S3中得到的铜配合物的产率为65％。本专利技术还保护根据上述方法制备的具有抗肿瘤活性的铜配合物。本专利技术还保护所述铜配合物用于制备抗肿瘤的药物的应用。在某些实施方式中，所述肿瘤包括但不限于肝癌、膀胱移行细胞癌、胃癌和宫颈癌。本专利技术提供的一种具有抗肿瘤活性的铜配合物具有较高的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性，尤其是对人膀胱移行细胞癌细胞(T-24)的杀伤能力较强，能高效诱导肿瘤细胞凋亡，但其对正常的人肝细胞株(HL-7702)的毒性相对较低，有望开发为新型的高效、广谱、低毒副作用的癌症治疗的化疗药物，属于本领域的首创专利技术。所述具有抗肿瘤活性的铜配合物的合成方法简单实用，成本低廉，重复性好，产品纯度和产量高，具有广泛的产业价值，有利于商业化的推广应用。附图说明应当理解的是，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1是所述铜配合物的质谱图；图2是所述铜配合物的晶体结构图；图3是所述铜配合物对人膀胱癌细胞T-24作用24h后对其细胞凋亡的影响；图4是铜配合物对人膀胱癌细胞T-24作用8h后对其细胞中活性氧的影响；图5是铜配合物对人膀胱癌细胞T-24作用24h后对其细胞中钙离子的影响。具体实施方式在下文中，将结合附图更全面地描述本公开的各种实施例。本公开可具有各种实施例，并且可在其中做出调整和改变。因此，将参照在附图中示出的特定实施例更详细地描述本公开。然而，应理解：不存在将本公开的各种实施例限于在此公开的特定实施例的意图，而是应将本公开理解为涵盖落入本公开的各种实施例的精神和范围内的所有调整、等同物和/或可选方案。结合附图的描述，同样的附图标号标示同样的元件。在下文中，可在本公开的各种实施例中使用的术语“包括”或“可包括”指示所公开的功能、操作或元件的存在，并且不限制一个或更多个功能、操作或元件的增加。在本公开的各种实施例中，表述“或”或“A或/和B中的至少一个”包括同时列出的文字的任何组合或所有组合。例如，表述“A或B”或“A或/和B中的至少一个”可包括A、可包括B或可包括A和B二者。在本公开的各种实施例中使用的表述(诸如“第一”、“第二”等)可修饰在各种实施例中的各种组成元件，不过可不限制相应组成元件。例如，以上表述并不限制所述元件的顺序和/或重要性。以上表述仅用于将一个元件与其它元件区别开的目的。例如，第一用户装置和第二用户装置指示不同用户装置，尽管二者都是用户装置。例如，在不脱离本公开的各种实施例的范围的情况下，第一元件可被称为第二元件，同样地，第二元件也可被称为第一元件。应注意到：如果描述将一个组成元件“连接”到另一组成元件，则可将第一组成元件直接连接到第二组成元件，并且可在第一组成元件和第二组成元件之间“连接”第三组成元件。相反地，当将一个组成元件“直接连接”到另一组成元件时，可理解为在第一组成元件和第二组成元件之间不存在第三组成元件。在本公开的各种实施例中使用的术语仅用于描述特定实施例的目的并且并非意在限制本公开的各种实施例。如在此所使用，单数形式意在也包括复数形式，除非上下文清楚地另有指示。除非另有限定，否则在这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本公开的各种实施例所属领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抗肿瘤活性的铜配合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1：将2，6‑二氯‑3‑氰基‑4甲基吡啶、水合肼混合至溶解，冷凝回流，冷却析出淡黄色固体，过滤，洗涤，烘干后得到浅黄色中间体A；S2：称取1‑苯基‑1，3‑丁二酮，溶解于乙醇溶液后滴入所述中间体A中，反应后冷却至室温，过滤，洗涤，烘干得到黄色配体L；S3：在黄色配体L与六水合氯化铜中，滴加乙醇和水，混合均匀，加热，得到浅绿色长条状晶体I，将晶体I用水和乙醇洗涤后，真空干燥，得到所述铜配合物。

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的铜配合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1：将2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶、水合肼混合至溶解，冷凝回流，冷却析出淡黄色固体，过滤，洗涤，烘干后得到浅黄色中间体A；S2：称取1-苯基-1，3-丁二酮，溶解于乙醇溶液后滴入所述中间体A中，反应后冷却至室温，过滤，洗涤，烘干得到黄色配体L；S3：在黄色配体L与六水合氯化铜中，滴加乙醇和水，混合均匀，加热，得到浅绿色长条状晶体I，将晶体I用水和乙醇洗涤后，真空干燥，得到所述铜配合物。2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的铜配合物的制备方法，其特征在于：所述S1中取2mmol2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶加入4mmol水合肼，摇匀至所述2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶溶解。3.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的铜配合物的制备方法，其特征在于：所述S1中所述2，6-二氯-3-氰基-4甲基吡啶与水合肼溶解后，于120℃冷凝回流3h，冷却析出淡黄色固体，过滤，用冰乙醇洗涤，烘干后得到浅黄色中间体A。4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾运琼，胡飞龙，
申请(专利权)人：广西师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45