一种化合物或其药学上可接受的盐及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，本发明专利技术还提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高原病、心肺损伤和/或血管损伤的药物组合物中的用途，优选为肺动脉高压、心力衰竭，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病或慢性高原病。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物或其药学上可接受的盐及其用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种符合通式I的化合物及其所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病、心肺损伤和/或血管损伤的药物组合物中的用途，心肺损伤和/或血管损伤优选为肺动脉高压和/或心力衰竭。
技术介绍
高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。肉桂酰胺类化合物对动物毒性小，具有抑制血管生长、抗肿瘤生长及转移的作用，被广泛的应用在制药领域。专利CN1217185A公开了肉桂酰胺抗肿瘤作用的新用途，该化合物对恶性肿瘤细胞具有增殖抑制作用，并且抑制血管生成。专利CN103371992A公开了(E)-氮-(4-肉桂酰胺丁基)苯甲酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物具有逆转肿瘤细胞多药耐药的作用，可以作为多药耐药逆转剂，也具有增加多药耐药细胞对抗肿瘤药物敏感性的作用，可以作为增敏剂。专利CN101195582A公开了肉桂酰胺衍生物及其水合物的制备方法，和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。专利CN102603666A公开了肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物及其作为血管紧张素转化酶抑制剂的应用，旨在提供一类具有血管紧张素转化酶抑制活性的肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物及其在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。专利CN102241673B公开了一种具有通式I的丙烯酰胺类化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物及其在抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的医药用途。专利CN102241646B公开了一种己烯酮类化合物及其在抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的用途，特别是用于保护心肌细胞和预防、治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状中的用途。专利CN102241627B公开了一种脲类化合物及其在抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的用途，特别是用于保护心肌细胞和预防、治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状中的用途。但均未公开本专利技术所述的化合物及其在制备治疗或预防高原病、心肺损伤和/或血管损伤的药物组合物中的用途，包括高急性高原病和/或慢性高原病。
技术实现思路
本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物结构为通式I；其中，R1选自苯基、被取代的苯基、噻吩基或被取代的噻吩基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基或硝基，所述噻吩基的取代基选自卤原子、硝基、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；所述被取代的苯基为苯基独立的被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，所述的被取代的噻吩基为噻吩基独立的被1个、2个或3个取代基取代；R2、R3和R4独立的选自卤原子；R5、R6和R7独立的选自氢或C1-C4烷基；R8选自氢、甲基、乙基或苄基；R9选自S或O；n选自1-6的自然数。本专利技术还包括所述通式I化合物的活性代谢物。本专利技术所述的C1-C4烷基选自甲基、乙基、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)3C-、CH3CH2CH(CH3)-或(CH3)2CH-CH2-。本专利技术所述的卤原子选自F、Cl、Br或I。本专利技术所述的卤代烷基为所述C1-C4烷基的任意位置被卤原子取代。本专利技术所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选的，所述的通式I的化合物中：R1选自苯基或被取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基；R2、R3和R4独立的选自卤原子；R5、R6和R7独立的选自氢；R8选自氢或甲基；R9为S；n选自2-5的自然数。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I的化合物中R1为苯基，R2、R3和R4均为Cl，R5、R6和R7均为氢，R8为氢，R9为S，n为2；其结构式为本专利技术所述的符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：1)将邻硝基苯酚与式II所示化合物在碱性条件下反应，获得式III所示化合物；2)氮气保护下，在步骤1)获得的式III所示化合物中加入钯/碳，氢气置换反应得到式IV所示化合物；3)将步骤2)获得的式IV所示化合物与式V所示化合物反应得通式I所示化合物；本专利技术还提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，R1选自苯基、被取代的苯基、噻吩基或被取代的噻吩基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基或硝基，所述噻吩基的取代基选自卤原子、硝基、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；R2、R3和R4独立的选自卤原子；R5、R6和R7独立的选自氢或C1-C4烷基；R8选自氢、甲基、乙基或苄基；R9选自S或O；n选自1-6的自然数。本专利技术所述的C1-C4烷基选自甲基、乙基、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)3C-、CH3CH2CH(CH3)-或(CH3)2CH-CH2-。本专利技术所述的卤原子选自F、Cl、Br或I。本专利技术所述的卤代烷基为所述C1-C4烷基的任意位置被卤原子取代。本专利技术所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选的，所述通式I的化合物中：R1选自苯基或被取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基；R2、R3和R4独立的选自卤原子；R5、R6和R7独立的选自氢；R8选自氢或甲基；R9为S；n选自2-5的自然数。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I的化合物中R1为苯基，R2、R3和R4均为Cl，R5、R6和R7均为氢，R8为氢，R9为S，n为2；其化学结构式为本专利技术所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。优选的，所述的高原环境为海拔2700本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物结构为通式I；

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物结构为通式I；其中，R1选自苯基、被取代的苯基、噻吩基或被取代的噻吩基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基或硝基，所述噻吩基的取代基选自卤原子、硝基、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；R2、R3和R4独立的选自卤原子；R5、R6和R7独立的选自氢或C1-C4烷基；R8选自氢、甲基、乙基或苄基；R9选自S或O；n选自1-6的自然数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I的化合物中：R1选自苯基或被取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基；R2、R3和R4独立的选自卤原子；R5、R6和R7独立的选自氢；R8选自氢或甲基；R9为S；n选自2-5的自然数。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I的化合物中R1为苯基，R2、R3和R4均为Cl，R5、R6和R7均为氢，R8为氢，R9为S，n为2。4.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：何昆仑，刘春蕾，李鑫，李晨，张泽宇，高晓健，陈海旭，贾志龙，颜小兵，蔡亚仙，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11