共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束及其制备方法，本发明专利技术采用新型前药聚合物胶束共载药技术，将抗肿瘤药物辣椒素（CAP）化学键合到亲水性聚乙二醇（PEG）上形成两亲性辣椒素前药聚合物，抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）物理包载于辣椒素前药聚合物中制备成共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束。该载药方式结合了前药聚合物的药物化学键合和胶束物理包载药物的特点，可实现同一载体精确控制联用药物的包载比例，联用药物体内递送行为的同步化和协同抗肿瘤功效最大化。

【技术实现步骤摘要】
共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束及其制备方法
本专利技术属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别是涉及一种共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束及其制备方法。
技术介绍
紫杉醇是目前临床上广泛使用的一种新型天然抗肿瘤药物，其作用机制主要是与游离的微管蛋白结合，并且不断促进微管聚合，进而干扰有丝分裂和细胞复制的进行。但该药水溶性很差，毒副作用大，在抗肿瘤作用中缺乏选择性，且面临耐药性挑战，严重限制了其临床应用。辣椒素是在辣椒皮质部分中存在的一种生物碱，研究表明辣椒素通过靶向激活辣椒素受体或其他信号通路，引起肿瘤细胞周期停滞、代谢抑制、肿瘤坏死、凋亡和自噬，抗血管生成和降低癌细胞的转移能力，对多种肿瘤细胞产生抗肿瘤作用。可作为癌症预防和治疗的潜在药物，具有广泛的应用前景。药物联合治疗可以通过不同的信号通路抑制肿瘤的增殖、迁徙和侵入，能够最大化的增强治愈率，降低多药耐药性。前期研究证明，辣椒素与紫杉醇联合用于4T1小鼠乳腺癌细胞，A549人肺癌细胞和HepG2人肝癌细胞，具有协同抑制肿瘤细胞增殖的作用，在细胞水平表现出良好的协同效应。但由于两药在体内具有不同的药效学和行为分布，导致两药很难以其联用比例蓄积至肿瘤组织，并共递送至肿瘤细胞。纳米递药技术广泛应用于抗癌药联合化疗，可实现联用药物的共包载，并使联用药物保持纳米递药系统的药动学特征，确保联用药物从给药开始到进入肿瘤细胞都能维持其联用比例，实现药物按其精确比例联合治疗。因此，构建一种紫杉醇-辣椒素纳米共载药系统，实现两药联用、同步共递送至肿瘤组织及肿瘤细胞，达到增效减毒是非常有必要的。聚合物胶束作为新型纳米给药系统，具有独特的核壳结构，载药量高，在体内保持良好的结构稳定性，具有长循环及肿瘤靶向性分布等特点，为联合抗癌药的共包载与体内共递送提供了一种新策略。物理包载是聚合物胶束最常用的共载药方式，但由于药物理化学性质的差异，直接采用物理包载的方式在实现联用药物高效负载以及控制两药联用比例等方面存在一定的局限性。
技术实现思路
本专利技术针对紫杉醇和辣椒素协同抗肿瘤的体内同步共递送问题，提供一种新型共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束。本专利技术的另一目的是提供上述共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：一种共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束，其特征在于该胶束包括以亲水性聚乙二醇通过连接臂赖氨酸桥连，并化学键合辣椒素形成两亲性聚乙二醇-辣椒素前药聚合物，将紫杉醇物理包埋在该聚合物前药中。所述胶束中，辣椒素含量为6.7％～40％、紫杉醇含量为2.8％～25％。所述聚乙二醇的分子量为2000～10000道尔顿。所述聚乙二醇-辣椒素前药聚合物的结构特征为聚乙二醇-连接臂-辣椒素(PEG-连接臂-CAP)。上述共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：将以亲水性聚乙二醇通过连接臂赖氨酸桥连，并化学键合辣椒素形成两亲性聚乙二醇-辣椒素前药聚合物为载体，通过薄膜分散法、溶剂挥发法或透析法将紫杉醇包载于辣椒素前药聚合物中，形成共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束。所述辣椒素为辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸，其获得方式为：将辣椒素、丁二酸酐或硫辛酸、4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～3：3～5溶于有机溶剂A，25～35℃下磁力搅拌1～2天，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥制得辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸。所述桥连连接臂赖氨酸为赖氨酸衍生物Fmoc-Lys(Boc)-OH或Boc-Lys(Boc)-OH中的任意一种或两种，其中以Fmoc-Lys(Boc)-OH为桥连连接臂可连接1分子CAP和1分子Fmoc基团；以Boc-Lys(Boc)-OH为桥连连接臂可连接2分子CAP；以Fmoc-Lys(Boc)-OH和Boc-Lys(Boc)-OH为桥连连接臂可连接2分子CAP和1分子Fmoc基团。以Fmoc-Lys(Boc)-OH为连接臂的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物采用如下方式制备：1)将聚乙二醇单甲醚、Fmoc-Lys(Boc)-OH、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～5：2～5：0.2～0.5共溶于有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应3～5天，之后过滤、有机溶剂A沉淀纯化、真空干燥制得白色粘稠状产物；2)将步骤1)中所得白色粘稠状产物与三氟乙酸以质量体积比1：2～5加入有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应2～4h，之后用有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得油状产物；3)将步骤2)中所得油状产物与辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～8：2～8：0.2～0.8共溶于有机溶剂A，加入三乙胺，于25～35℃磁力搅拌反应3～5天，过滤、有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得桥连1分子CAP和1分子Fmoc基团的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物。以Boc-Lys(Boc)-OH为连接臂的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物采用如下方式制备：1)将聚乙二醇单甲醚、Boc-Lys(Boc)-OH、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～5：2～5：0.2～0.5共溶于有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应3～5天，之后过滤、有机溶剂A沉淀纯化、真空干燥制得白色粘稠状产物；2)将步骤1)中所得白色粘稠状产物与三氟乙酸以质量体积比1：2～5加入有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应2～4h，之后用有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得油状产物；3)将步骤2)中所得油状产物与辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～8：2～8：0.2～0.8共溶于有机溶剂A，加入三乙胺，于25～35℃磁力搅拌反应3～5天，过滤、有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得桥连2分子CAP基团的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物。以Fmoc-Lys(Boc)-OH和Boc-Lys(Boc)-OH为连接臂的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物采用如下方式制备：1)聚乙二醇单甲醚、Fmoc-Lys(Boc)-OH、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～5：2～5：0.2～0.5共溶于有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应3～5天，过滤，有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得白色粘稠状产物；2)将步骤1)中所得白色粘稠状产物与三氟乙酸以质量体积比1：2～5溶于有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌2～4h，反应液用有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得油状产物；3)将步骤2)中所得油状产物与Boc-Lys(Boc)-OH、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)以摩尔比1：2～5：2～5：0.2～0.5共溶于有机溶剂A中，加入三乙胺，25～35℃下磁力搅拌3～5天。有机溶剂A沉淀纯化反应液，真空干燥制得白色粘稠状产物；4)将步骤3)中所得白色粘稠状产物与三氟乙酸按质量体积比1：5～10加入有机溶剂A，25～35℃下磁力搅拌2～4h，反应液用有机溶剂沉淀纯化，真空干燥制得油状产物；5)将步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束，其特征在于该胶束包括亲水性聚乙二醇通过桥连连接臂赖氨酸化学键合辣椒素形成的两亲性聚乙二醇‑辣椒素前药聚合物，紫杉醇物理包埋在该前药聚合物中。

【技术特征摘要】
1.一种共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束，其特征在于该胶束包括亲水性聚乙二醇通过桥连连接臂赖氨酸化学键合辣椒素形成的两亲性聚乙二醇-辣椒素前药聚合物，紫杉醇物理包埋在该前药聚合物中。2.按照权利要求1所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束，其特征在于所述胶束中，辣椒素含量为6.7%～40%、紫杉醇含量为2.8%～25%。3.按照权利要求1所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束，其特征在于所述聚乙二醇的分子量为2000～10000道尔顿。4.按照权利要求1所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束，其特征在于所述聚乙二醇-辣椒素前药聚合物的结构特征为聚乙二醇-连接臂-辣椒素。5.一种如权利要求1-4任意一项所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：将亲水性聚乙二醇通过桥连连接臂赖氨酸化学键合辣椒素形成的两亲性聚乙二醇-辣椒素前药聚合物为载体，通过薄膜分散法、溶剂挥发法或透析法将紫杉醇包载于上述前药聚合物中，形成共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束。6.按照权利要求5所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于所述辣椒素为辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸，其获得方式为：将辣椒素、丁二酸酐或硫辛酸、4-二甲氨基吡啶以摩尔比1：2～3：3～5溶于有机溶剂A，25～35℃下磁力搅拌1～2天，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥制得辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸。7.按照权利要求5所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于所述桥连连接臂赖氨酸为赖氨酸衍生物Fmoc-Lys(Boc)-OH或Boc-Lys(Boc)-OH中的任意一种或两种，其中以Fmoc-Lys(Boc)-OH为桥连连接臂可连接1分子CAP和1分子Fmoc基团；以Boc-Lys(Boc)-OH为桥连连接臂可连接2分子CAP；以Fmoc-Lys(Boc)-OH和Boc-Lys(Boc)-OH为桥连连接臂可连接2分子CAP和1分子Fmoc基团。8.按照权利要求7所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，以Fmoc-Lys(Boc)-OH为连接臂的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物采用如下方式制备：1）将聚乙二醇单甲醚、Fmoc-Lys(Boc)-OH、N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）以摩尔比1：2～5：2～5：0.2～0.5共溶于有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应3～5天，之后过滤、有机溶剂A沉淀纯化、真空干燥制得白色粘稠状产物；2）将步骤1）中所得白色粘稠状产物与三氟乙酸以质量体积比1：2～5加入有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应2～4h，之后用有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得油状产物；3）将步骤2）中所得油状产物与辣椒素-丁二酸酐或辣椒素-硫辛酸、N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）以摩尔比1：2～8：2～8：0.2～0.8共溶于有机溶剂A，加入三乙胺，于25～35℃磁力搅拌反应3～5天，过滤、有机溶剂A沉淀纯化，真空干燥制得桥连1分子CAP和1分子Fmoc基团的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物。9.按照权利要求7所述的共载紫杉醇的辣椒素前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，以Boc-Lys(Boc)-OH为连接臂的聚乙二醇-辣椒素前药聚合物采用如下方式制备：1）将聚乙二醇单甲醚、Boc-Lys(Boc)-OH、N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）以摩尔比1：2～5：2～5：0.2～0.5共溶于有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应3～5天，之后过滤、有机溶剂A沉淀纯化、真空干燥制得白色粘稠状产物；2）将步骤1）中所得白色粘稠状产物与三氟乙酸以质量体积比1：2～5加入有机溶剂A，于25～35℃下磁力搅拌反应2～4h，之后用有机溶剂A...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳华，兰杨，孙悦，杨彤，马学琴，王昊，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏,64