一种亮氨酸二肽的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种亮氨酸二肽的制备方法，L‑亮氨酸‑N‑羧基环内酸酐于一定溶剂中与化合物（

【技术实现步骤摘要】
一种亮氨酸二肽的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种亮氨酸二肽的制备方法。
技术介绍
代谢综合征是人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，主要特征为超重或肥胖、胰岛素抵抗、高血压、脂代谢紊乱等，是导致心脑血管疾病和II型糖尿病的危险因素。代谢综合征在人群中的发病率呈逐年递增趋势，且在肥胖人群中发病率远高于普通人群。有研究表明，这组疾病的共同病理基础是胰岛素抵抗和脂代谢紊乱，是一个慢性亚临床炎症过程。专利US9371276B报道了亮氨酸二肽类化合物的二甲双胍盐可以用于预防和治疗糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱、高甘油三脂、高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗等代谢综合征。亮氨酸二肽(LEU-LEU)的化学结构如下：有关亮氨酸二肽的制备早已有研究报道。J.Am.Chem.Soc.1957,79,639-642；Tetrahedron1963,19,95-105；Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1965-1968中报道了将适当保护的亮氨酸在缩合剂存在下进行缩合，再脱除保护基制备亮氨酸，反应路线如下：上述路线的主要问题如下：缩合剂一般价格较高，且分子量较大；保护基操作繁琐，路线长；原子经济性差；中间体纯化用到柱层析，无法工业化。SyntheticCommun.2016,46,395-403；MarineDrugs2013,11,4834-4857等文献报道用固相合成法合成亮氨酸二肽，但因成本、生产能力等限制无法工业化。1981年，日本的科学家Oya等在Bull.Chem.Soc.Jpn.1981,54,2705-2707上报道了通过L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐与亮氨酸苄酯反应生成亮氨酸二肽苄酯，不经分离用钯黑脱苄后制备得到亮氨酸二肽，反应路线如下：该路线的主要问题如下：反应用到亮氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐，无商业化来源且原子经济性差；文献报道第一步的收率仅70-75％，且产品为油状物无法结晶纯化；反应中生成聚合物，较难去除；脱保护用钯黑/氢气，成本高、反应操作安全隐患大且有重金属残留。因此，亟需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备亮氨酸二肽的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种亮氨酸二肽的制备方法，通过结晶纯化产品，避免柱层析，工艺稳定、易于控制、反应后处理方便，可以经济方便地用于工业化生产。为实现上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种亮氨酸二肽的制备方法，包含以下步骤：在碱性条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)发生反应，得到化合物(I)，即亮氨酸二肽，反应路线如下：其中，所述化合物(III)为自由的亮氨酸或者其盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐；优选为自由的亮氨酸。一种亮氨酸二肽的制备方法，包含以下步骤：在碱存在或无碱条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)发生反应，得到化合物(I)，即亮氨酸二肽，反应路线如下：其中，所述化合物(III)为亮氨酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。上述亮氨酸二肽的制备方法中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。上述亮氨酸二肽的制备方法中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。上述亮氨酸二肽的制备方法中，所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.9-5:1，优选为1-3:1；化合物(II)与化合物(III)的摩尔投料比0.5-3:1，优选为0.65-1.5:1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为-10-80℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术路线短、操作简便、原子经济性高、三废少；原辅料廉价易得或易于制备；反应条件温和，杂质少好，收率高；本专利技术通过结晶纯化产品，避免柱层析，工艺稳定、易于控制、反应后处理方便，可以经济方便地用于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本专利技术。这些实施例并不意味着对本专利技术加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可以在本专利技术的范围和实质内，对本专利技术进行各种变通和修改。需要了解的是，本专利技术意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。实施例1亮氨酸二肽的制备氮气保护下，将L-亮氨酸(10g，76mmol)溶于乙腈中，冷却至0-10℃加入碳酸钾(10.5g，76mmol)，搅拌半小时；滴加L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐(11.9g，76mmol)的乙腈溶液，加毕后，维持该温度搅拌2h，TLC检测反应完毕，用醋酸调pH5～6，过滤后用水打浆，过滤后烘干得类白色固体16.7g，摩尔收率90％，液相纯度98％。1HNMR(water-d2,400MHz):δ4.43(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),4.03(t,J＝7.0Hz,1H),1.86-1.61(m,6H),1.04-0.86(m,12H).实施例2亮氨酸二肽的制备氮气保护下，将L-亮氨酸(10g，76mmol)溶于四氢呋喃中，冷却至0-10℃加入氢氧化钾(4.3g，76mmol)，搅拌半小时；滴加L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐(11.9g，76mmol)的四氢呋喃溶液。加毕后，升温至20-30℃搅拌1h，TLC检测反应完毕，用磷酸调pH5～6，过滤后用水打浆，过滤后烘干得类白色固体15.8g，摩尔收率85％，液相纯度98％。实施例3亮氨酸二肽的制备氮气保护下，将L-亮氨酸(10g，76mmol)悬浮于甲苯中，冷却至0-10℃加入碳酸钾(21g，152mmol)，搅拌半小时；滴加L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐(7.7g，49.4mmol)的甲苯溶液，加毕后，维持该温度搅拌2h，TLC检测反应完毕，用醋酸调pH5～6，过滤后用水打浆，过滤后烘干得类白色固体10.8g，摩尔收率90％，液相纯度98％。实施例4亮氨酸二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种亮氨酸二肽的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：在碱性条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)发生反应，得到化合物(I)，即亮氨酸二肽，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种亮氨酸二肽的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：在碱性条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)发生反应，得到化合物(I)，即亮氨酸二肽，反应路线如下：其中，所述化合物(III)为自由的亮氨酸或者其盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐；优选为自由的亮氨酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.9-5:1，优选为1-3:1；化合物(II)与化合物(III)的摩尔投料比0.5-3:1，优选为0.65-1.5:1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为-10-80℃；反应时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，廖琪林，
申请(专利权)人：南京纽邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32