一种多臂型PEG化西沙比利衍生物及其制备制造技术

本发明专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与西沙比利连接起来。多臂PEG负载的西沙比利的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个西沙比利残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种多臂型PEG化西沙比利衍生物及其制备
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化西沙比利衍生物及其制备及其制备方法及其在制备治疗功能性消化不良药物中的应用。
技术介绍
西沙比利(CIS)是甲苯酰胺的衍生物,通过兴奋神经系统节前神经元的5-HT4受体而间接促进乙酰胆碱释放,从而诱发或加强了胃生理运动。CIS是一种新型的促进动力作用的药物。其基本作用机理是作用于肌间神经丛,促进其释放神经递质乙酰胆碱,因而具有全胃肠道促动力作用。近年来,国内外学者作了大量的基础及临床研究,发现西沙比利具有多种治疗作用西沙比利对胃肠功能衰竭的重症患者能有效地促进胃排空”在危重症时,胃肠功能严重失调,西沙比利可防止胃肠内容物返流所致的窒息及吸入性肺炎西沙比利对胃肠粘膜具有保护作用,可缓解功能消化不良,是治疗功能性消化不良的首先药物危重症时常合并功能性消化不良,长期消化不良使得胃肠功能减弱,肠胃屏障功能破坏,从而易发生细菌移位国外有学者报道在危重症病人中应用西沙比利后死亡率明显下降。由于某些胃肠激素的分泌受乙酰胆碱的影响,因此使用西沙比利后胃肠激素分泌可能有改变。本品可能引起心电图QT间期延长、昏厥和严重的心律失常。当过量服用或酮康唑同服时可引起严重的尖端扭转型室性心动过速。有研究报道，270例患者用药后出现上述严重不良反应，其中有70例致死。出现心脏毒性的患者多具有已发生心律失常的危险因素。此外，本品还可引起低血压，为避免出现严重的心血管反应，该药物一度作为治疗胃食管反流性疾病的二线用药。并曾伴有过敏、轻度短暂头痛或头晕的报道。还可能发生瞬时性腹部痉挛、肠鸣或腹泻。聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。
技术实现思路
为了解决西沙必利副反应严重的问题，本专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与西沙比利连接起来。多臂PEG负载的西沙比利的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个西沙比利残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。另一方面，在保证疗效的同时，降低了给药次数和剂量，极大降低了副反应。本专利技术提供一种多臂PEG化西沙比利衍生物及其制备方法及其在治疗功能性消化不良药物方面的应用，该PEG化西沙比利衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的西沙比利水溶性好。一种多臂PEG化西沙比利衍生物，其结构式为：，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，所述多臂PEG化西沙比利衍生物具有以下结构，即4Arm-PEGm-西沙比利-II结构式如下：6Arm-PEGm-西沙比利-II结构式如下：8Arm-PEGm-西沙比利-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，其合成路线如图1所示，西沙比利充分溶解和分散在PH为6.5-8.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在1-5mmol％催化量的三乙胺或者吡啶或者N-甲基吡咯作用下于25-60℃的反应温度与(4or6or8)-Arm-PEGm-SPA-I反应24-48h得到PEG化的西沙比利衍生物(4,6or8)-arm-PEGm-西沙比利-II。本专利技术具有以下有益效果：多臂PEG修饰后的西沙比利，其药物水溶性增强，并同时增加了药物活性；药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。在保证疗效的同时，降低了给药次数和剂量，极大降低了副反应。附图说明图1是PEG化的西沙比利衍生物的制备工艺流程。具体实施方式下面结合实施例描述本专利技术的结合物及其制备方法，它不限制本专利技术，本专利技术的范围由权利要求限定。实施例1：4arm-PEG24-西沙比利-II的制备西沙比利充分溶解和分散在PH为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在1mmol％催化量的三乙胺作用下于25℃的反应温度与4-Arm-PEG24-SPA-I反应24得到PEG化的西沙比利衍生物4-arm-PEG24-西沙比利-II。收率：92％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.50(s，1H)，5.99(s，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86(s，3H)，3.58-3.54(m，96H),3.38(m，1H)，3.30(s，3H)，2.83(m，1H)，2.54(m，1H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.19(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.76-1.59(m，2H)，实施例2：4arm-PEG124-西沙比利-II的制备西沙比利充分溶解和分散在PH为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在2mmol％催化量的吡啶作用下于40℃的反应温度与4-Arm-PEG124-SPA-I反应36h得到PEG化的西沙比利衍生物4-arm-PEG124-西沙比利-II。收率：86.2％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.50(s，1H)，5.99(s，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86(s，3H)，3.58-3.54(m，496H),3.38(m，1H)，3.30(s，3H)，2.83(m，1H)，2.54(m，1H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.19(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.76-1.59(m，2H)实施例3：4arm-PEG240-西沙比利-II的制备西沙比利充分溶解和分散在PH为8.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在5mmol％催化量的N-甲基吡咯作用下于60℃的反应温度与4-Arm-PEG240-SPA-I反应48h得到PEG化的西沙比利衍生物4-arm-PEG240-西沙比利-II。收率：83.4％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.50(s，1H)，5.99(s，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86(s，3H)，3.58-3.54(m，960H),3.38(m，1H)，3.30(s，3H)，2.83(m，1H)，2.54(m，1H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.19(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多臂PEG化西沙比利衍生物，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种多臂PEG化西沙比利衍生物，其结构式为：，其中，n为分支数，n为1-3的整数，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化西沙比利衍生物，当n＝1时，其具有四臂结构，4Arm-PEGm-西沙比利-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。3.根据权利要求1所述的一种PEG化西沙比利衍生物，其特征在于当n＝2时，其具有六臂结构，6Arm-PEGm-西沙比利-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。4.根据权利要求1所述的一种PEG化西沙比利衍生物，其特征在于当n＝3时，其具有多臂结构，8Arm-PEGm-西沙比利-II结构式...

【专利技术属性】
技术研发人员：张安林，邓泽平，成佳，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43