唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用。本发明专利技术利用生物电子等排体等药物设计原理改造类叶升麻苷获得一系列具有神经保护活性的苯乙醇苷衍生物、唾液酸甲苷甲酯衍生物以及9‑脱羧迷迭香酸类化合物。本发明专利技术进一步提供了唾液酸甲酯甲苷衍生物的合成方法。神经药理实验研究发现，本发明专利技术唾液酸甲酯甲苷衍生物通过抗凋亡、抗氧化损伤等途径，增加细胞存活率、降低细胞凋亡率、抑制细胞内活性氧的产生，明显减轻细胞的损伤，发挥神经保护作用。本发明专利技术所提供的唾液酸甲酯甲苷衍生物在预防或治疗包括神经退行性疾病、脑缺血等在内的神经性疾病中具有重要的应用潜力。

Derivatives of sialic acid methyl ester and their synthetic methods and Applications

The invention discloses a sialic acid methyl ester glycoside derivative and a synthetic method and application thereof. A series of phenylethanoid glycoside derivatives with neuroprotective activity, methyl sialoside derivatives and 9 decarboxylated rosmarinic acid derivatives are obtained by using the principles of drug design such as bioelectronics and other excretions. The invention further provides a method for synthesizing sialic acid methyl ester glycoside derivatives. Neuropharmacological experiments show that the derivative of methyl sialic acid methyl glycoside can increase cell survival rate, reduce cell apoptosis rate, inhibit the production of intracellular reactive oxygen species, significantly reduce cell damage and play a neuroprotective role by anti-apoptotic, anti-oxidative and other ways. The sialic acid methyl ester methyl glycoside derivative provided by the invention has important application potential in preventing or treating neurodegenerative diseases, cerebral ischemia and other neurological diseases.

【技术实现步骤摘要】
唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用本申请是专利技术名称为“苯乙醇苷类似物及其合成方法和应用”、申请号为“201510101527.8”、申请日为“2015年3月6日”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及唾液酸甲酯甲苷衍生物，本专利技术进一步涉及上述衍生物的合成方法以及它们在预防或治疗神经系统疾病中的应用，属于唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用领域。
技术介绍
由氧化应激和自由基损伤造成的神经细胞的损伤或死亡是许多神经系统疾病(如神经退行性疾病、缺血性中风等)的共同病理过程(Neurologia,17(2002)399-401.)。神经退行性疾病的特点是神经元的结构和功能逐渐丧失，包括神经元死亡等(Adv.Neurol.,69(1996)153-159.)。许多退行性疾病包括帕金森(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿(HD)等通过这种方式发病。脑缺血是导致神经损伤另一种方式。缺血引起脑低氧，进而经过复杂、渐进、致命的氧化应激和自由基损伤导致脑组织的死亡(Biophys.Acta,1802(2010)80-91.)。由于这些神经性疾病的病理过程还没有被很好地了解，因此，这些疾病目前并不能根治。现存的药物大多是老药新用，它们只能同过缓解神经损伤的症状。而治疗这种疾病最常见的治疗策略就是使用抗氧化剂和自由基清除剂。在过去的一些年中，本专利技术人课题组和其它课题组均发现，苯乙醇苷(phenylethanoidglycosides(PGs))这种新的化学实体具有神经保护活性，如acteoside(LifeSci.,79(2006)709-716.),echinacoside(Eur.J.Pharmacol.,564(2007)66-74；J.Ethnopharmacol.,97(2005)59-63.),andcalceolariosideA(Biochem.Pharmacol.,51(1996)687-691；PlantaMed.,66(2000)746-748.)等。苯乙醇苷存在于双子叶植物中，是一类含有(羟基、甲氧基)取代苯乙基和(羟基、甲氧基)取代肉桂酞基,通常以中心葡萄糖为母核的含有酯键及氧苷键的天然糖苷(Curr.Med.Chem.,15(2008)2592-2613.)。苯乙醇苷类化合物具有广泛的神经退行性疾病和缺血性中风相关的药理活性，也具有良好的抗氧化和自由基清除活性(PlantaMed.,68(2002)966-970.)。这些性质使得苯乙醇苷有希望作为新的抗神经损伤候选药物。尽管如此，有关苯乙醇苷类化合物仍有以下几方面的问题亟待解决：首先，苯乙醇苷类化合物虽然广泛分布于植物界，但因含量较低(0.02％～0.40％)，通过艰难的分离提取得到的样品量极少，无法满足生物学研究的需要；其次，由于苯乙醇苷类结构复杂，其合成研究也非常困难。此外，苯乙醇苷良好的亲水性导致膜通透较差，影响其成药性。因此，研究苯乙醇苷类化合物的合成并对其进行结构改造增强其抗氧化、清除自由基、抗凋亡等神经保护活性以及成药性，对于苯乙醇苷类化合物在临床治疗神经系统疾病的应用具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一类具有神经保护活性的苯乙醇苷衍生物、唾液酸甲苷甲酯衍生物以及9-脱羧迷迭香酸类化合物；本专利技术的目的之二是提供一种合成上述苯乙醇苷衍生物、唾液酸甲苷甲酯衍生物以及9-脱羧迷迭香酸类化合物的方法；本专利技术的目的之三是将所述的苯乙醇苷衍生物、唾液酸甲苷甲酯衍生物以及9-脱羧迷迭香酸类化合物应用于预防或治疗神经系统疾病。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种苯乙醇苷衍生物，其为式(I)或式(II)所示的化合物：式中：R1选自芳香羧酸中的任何一种；优选的，R1为3,4-二羟基肉桂酰基，3-羟基-4-甲氧基肉桂酰基，4-氯肉桂酰基，3,4-二氟基肉桂酰基，3,4-二甲氧基肉桂酰基，肉桂酰基，4-羟基肉桂酰基或3,4-二羟基苯乙酰。本专利技术还提供了一种唾液酸甲酯甲苷衍生物，其为式(Ⅲ)所示的化合物：其中，R1选自芳香羧酸中的任何一种；优选的，R1为3,4-二羟基肉桂酰基。本专利技术进一步提供了一种9-脱羧迷迭香酸类似物，其为式(IV)所示的化合物：其中，R1选自芳香羧酸中的任何一种；优选的，R1为3,4-二羟基肉桂酰基。本专利技术提供了一种合成式(I)所述化合物的方法，包括以下步骤：(1)合成化合物16：(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-6-O-烯丙氧羰基--D-吡喃葡萄糖苷；(2)合成下述式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示的化合物：其中，R1＝R2＝OAllyl；R1＝R2＝F；R1＝R2＝OMe或R1＝Cl，R2＝H；(3)将化合物(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-6-O-烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示的化合物进行偶联反应，得到式(Ⅷ)或式(Ⅸ)所示化合物：R1＝R2＝OAllyl，R3＝Ac；R1＝R2＝F，R3＝Ac；R1＝R2＝OMe，R3＝Ac；R1＝Cl，R2＝H，R3＝Ac；其中，R＝Ac；其中，所述的偶联反应包括：将化合物(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-6-O-烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示的化合物溶于二氯甲烷中，在DCC和DMAP存在的条件下进行反应；(4)将步骤(3)中式(Ⅷ)或式(Ⅸ)所示反应产物溶于混合溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:1)中，在乙酰氯存在条件下反应，得到式(Ⅹ)或式(Ⅺ)所示反应产物；其中，R1＝R2＝OAllyl，R3＝H；R1＝R2＝F，R3＝H；R1＝R2＝OMe，R3＝H；R1＝Cl，R2＝H，R3＝H；其中，R＝H；(5)将步骤(4)中式(Ⅹ)或式(Ⅺ)所示的反应产物溶于混合溶剂(二氯甲烷：甲醇＝20:1)中，在Pd/C和甲苯磺酸或HClO4存在的条件下反应，得到式(I)所示的化合物。其中，(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-6-O-烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物16)的合成可参考下述方法制备得到：(1)将化合物13和3,4-二烯丙氧基苯乙醇(化合物9a)缩合得到(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-苯亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物14)；(2)将(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-苯亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷脱去苄基得到(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物15)；(3)将(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物15)在AocOBt、Et3N存在下反应得到(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-6-O-烯丙氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。本专利技术还提供了一种合成式(II)所述化合物的方法，包括以下步骤：(1)合成化合物(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物15)：(2)将化合物(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷脱乙酰基，得到式(II)所述化合物。其中，化合物(3,4-二烯丙氧基苯基)乙基2,3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种唾液酸甲酯甲苷衍生物，其特征在于，其为式(Ⅲ)所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种唾液酸甲酯甲苷衍生物，其特征在于，其为式(Ⅲ)所示的化合物：其中，R1选自芳香羧酸中的任何一种；优选的，R1为3,4-二羟基肉桂酰基。2.一种合成权利要求1中式Ⅲ所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物21和(3,4-二羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶新山，刘颖果，熊德彩，蒲小平，李夏溪，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11