2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉取代衍生物制造技术

本发明专利技术涉及2，3‑二氢咪唑并[1，2‑c]喹唑啉取代衍生物。具体而言，本发明专利技术涉及新的2，3‑二氢咪唑并[1，2‑c]喹唑啉类化合物、包含这些化合物的药物组合物以及将这些化合物或组合物单独作为药剂或与其它活性成分组合用于抑制磷脂酰肌醇‑3‑激酶(PI3K)和治疗与磷脂酰肌醇‑3‑激酶(PI3K)活性相关的疾病，特别是治疗过度增殖疾病和/或血管发生疾病。

2,3- two hydrogen imidazo [1,2-c] quinazoline substituted derivatives

The present invention relates to 2, 3, two, two hydrogen imidazo [1, 2 c] quinazoline substituted derivatives. Specifically, the present invention relates to novel 2,3 dihydroimidazo [1,2 c] quinazoline compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of these compounds or compositions as pharmaceuticals alone or in combination with other active ingredients to inhibit phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) and to treat phosphatidylinositol 3. Kinase (PI3K) activity related diseases, especially in the treatment of over proliferative diseases and / or vascular diseases.

【技术实现步骤摘要】
2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉取代衍生物本申请是申请号为200780044849.7，申请日为2007年12月5日，专利技术名称为“用于治疗过度增殖疾病和血管发生相关性疾病的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉取代衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及新的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉类化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及将这些化合物或组合物单独作为药剂或与其它活性成分组合用于抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性相关的疾病，特别是治疗过度增殖和/或血管发生疾病。
技术介绍
最近十年，开发以活性异常蛋白激酶为靶点抗癌药物已获得许多成功。除了蛋白激酶的作用之外，对于关键性调节第二信使的产生，脂质激酶也起到重要作用。PI3K脂质激酶家族产生结合并激活多种细胞靶点的3’-磷酸肌醇，从而引发广泛的信号转导级联(Vanhaesebroeck等，2001；Toker，2002；Pendaries等，2003；Downes等，2005)。这些级联最终在多种细胞过程中引起变化，这些过程包括细胞增殖、细胞存活、分化、小泡转运、转移和趋化性。根据在结构和底物选择性两方面的差异，PI3K可分为三种不同类型。而PI3K家族II类成员涉及调节肿瘤的生长(Brown和Shepard，2001；Traer等，2006)，大部分研究集中于I类酶及其在癌症中的作用(Vivanco和Sawyers，2002；Workman，2004，Chen等，2005；Hennessey等，2005；Stauffer等，2005；Stephens等，2005；Cully等，2006)。根据蛋白质亚基组成的差异，I类PI3K已传统地分为两个不同亚类。IA类PI3K包括催化性的p110催化亚基(p110α，β或δ)，和p85调节亚基家族成员之一形成异二聚体。相比之下，IB类PI3K催化亚基(p110γ)和不同的p101调节亚基形成异二聚体(由Vanhaesebroeck和Waterfield，1999；Funaki等，2000；Katso等，2001综述)。这些蛋白质的C-末端区包含与蛋白激酶远缘同源的催化结构域。PI3Kγ结构相似于IA类p110，但是缺少N-末端p85结合部位(Domin和Waterfield，1997)。虽然整体结构相似，催化p110亚基之间的同源性是低至中等程度。PI3K同工型之间的最高同源性是在激酶结构域的激酶袋。IA类PI3K同工型由它们的p85调节亚基结合活化的受体酪氨酸激酶(RTK)(包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGFl-R、c-KIT、CSF-R和Met)，或结合酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-1或Gab1)，结果是刺激脂质激酶活性。已表明结合活化型ras致癌基因，激活了p110β和p110γ同工型脂质激酶的活性(Kodaki等，1994)。实际上，这些同工型的致癌活性可能有赖于结合ras(Kang等，2006)。相比之下，凭借Akt的组成性活化，p110α和p110δ同工型不依赖于结合ras而显示出致癌活性。I类PI3K催化由PI(4，5)P2[PIP2]至PI(3，4，5)P3[PIP3]的转化。凭借PI3K而生成的PIP3影响到调节和协调细胞增殖的生物终点、细胞存活、分化和细胞转移的多种信号转导过程。PIP3与含有血小板-白细胞C激酶底物同系(PH)结构域的蛋白质结合，包括磷酸肌醇依赖性激酶、PDK1和Akt原癌基因产物，将这些蛋白定位于活跃的信号转导区而且还直接促成它们的活化(Klippel等，1997；Fleming等，2000；Itoh和Takenawa，2002；Lemmon，2003)。PDK1和Akt的这种共定位促进Akt的磷酸化和活化。Akt羧基末端Ser473的磷酸化促使Akt活化环中Thr308磷酸化(Chan和Tsichlis，2001；Hodgekinson等，2002；Scheid等，2002；Hresko等，2003)。一旦有活性，Akt磷酸化并调节直接影响细胞周期进展及细胞存活的多种调节激酶途径。Akt活化的许多效应是由它对途径的负调节作用介导的，这些途径影响细胞存活并且在癌中通常调节异常。通过调节细胞凋亡和细胞周期机制的组成部分，Akt促进肿瘤细胞存活。Akt是磷酸化和钝化促凋亡BAD蛋白的几个激酶之一(delPaso等，1997；Pastorino等，1999)。Akt通过磷酸化胱天蛋白酶9的Ser196阻断细胞色素C依赖性胱天蛋白酶的活化，还可以促进细胞存活(Cardone等，1998)。Akt在几个水平上影响基因转录。由Akt介导的MDM2E3泛素连接酶Ser166和Serl86的磷酸化有助于MDM2的核输入和泛素连接酶复合体的形成和活化。核MDM2靶向p53肿瘤抑制基因使其降解，这一过程可被LY294002阻断(Yap等，2000；Ogarawa等，2002)。MDM2对p53的负调节负面地影响由p53调节的促凋亡基因(如Bax、Fas、PUMA和DR5)、细胞周期抑制因子、p21Cip1和PTEN肿瘤抑制基因的转录(Momand等，2000；Hupp等，2000；Mayo等，2002；Su等，2003)。相似地，由Akt介导的Forkhead转录因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等，1999；Tang等，1999)，促使它们结合14-3-3蛋白并且由细胞核输出至细胞溶质(Brunet等，1999)。Forkhead活性的这种功能失活也影响促凋亡基因和促血管生成基因的转录，包括Fas配体(Ciechomska等，2003)、促凋亡Bcl-2家族成员Bim(Dijkers等，2000)和血管生成素(Ang-1)拮抗物Ang-2(Daly等，2004)的转录。Forkhead转录因子调节细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)抑制因子p27Kip1的表达。确实已证明P13K抑制剂诱导p27Kip1表达而引起Cdk1抑制、细胞周期停滞和凋亡。据报道Akt也磷酸化p21Cip1(在Thr145)和p27Kip1(在Thr157)，促进它们与14-3-3蛋白的结合，引起细胞核输出和胞质滞留，阻止它们抑制细胞核Cdk(Zhou等，2001；Motti等，2004；Sekimoto等，2004)。除了这些效应以外，Akt磷酸化IKK(Romashkova和Makarov，1999)，导致IκB的磷酸化和降解，以及随后的NFκB细胞核转移，引起存活基因如IAP和Bcl-XL的表达。PI3K/Akt途径也通过JNK和p38MAPKMAP激酶(与凋亡的诱导有关)而与凋亡的抑制有关系。假定是通过磷酸化和抑制两个JNK/p38调节激酶，即凋亡信号调节激酶1(ASK1)(Kim等，2001：Liao和Hung，2003；Yuan等，2003)和混合谱系激酶3(MLK3)(Lopez-Ilasaca等，1997；Barthwal等，2003；Figueroa等，2003；)，Akt抑制JNK和p38MAPK的信号转导。在用细胞毒剂处理的肿瘤中观察到诱导的p38MAPK活性，这对于诱导本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：

【技术特征摘要】
2006.12.05 US 60/8730901.下式的化合物：或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体,其中：R1是–(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2是任选地由1、2或3个R6基团取代的杂芳基；R3是烷基或环烷基；R4是氢、羟基或烷氧基，R5和R5’可以相同或不同，并且独立地为氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基,或者R5和R5’可以与它们所连接的氮原子一起形成3-7元含氮杂环,该杂环任选地含有至少一个另外的选自氧、氮或硫的杂原子,并且可任选地由一或多个R6’基团取代,或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-6元含氮杂环,该杂环任选地含有一或多个氮、氧或硫原子,并且可任选地有一或多个R6’基团取代；每次出现的R6可以相同或不同，并且独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR7、烷基-SR7、烷基-N(R7)(R7’)、烷基-COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或–NR7COR7,这些基团各自可任选地由一或多个R8基团取代；每次出现的R6’可以相同或不同，并且独立地为烷基、环烷基烷基或烷基-OR7；每次出现的R7和R7’可以相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M亨特曼，J伍德，W斯科特，M米歇尔斯，Am坎贝尔，Am比利翁，RB罗利，A雷德曼，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE