The invention discloses a method for preparing 2,6_bis(diethanolamine)4,8_dipyridine_pyrimidine[5,4_d] pyrimidine, using whey acid as starting material, completely different from the starting material of the prior technology, eliminating the use of diethanolamine, thereby obtaining the end product as a homogeneous target product, and the target product is: Chemical formula I, at the same time, the increase of final product yield makes the invention economical and practical in industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法
本专利技术涉及药物化学合成领域,特别涉及一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法。
技术介绍
[2,4-d]-嘧啶的制备过程是现有技术,但这些技术中并没有使用乳清酸作为原料来合成。以乳清酸化学合成[2,4-d]-嘧啶的终产物包含一系列被取代的嘧啶并嘧啶化合物,这些化合物具有使冠状动脉扩张的药理作用,从可用于疾病治疗的观点出发,最有价值的化合物为2,6-双(二乙醇胺)-4,8-双哌啶衍生物,如化学式I。德国专利说明书No.1116676(T10690IVd/12p)公开了第2,6,4,8位氨基取代的嘧啶并[5,4-d]-嘧啶的常用合成过程。上述德国专利及其延伸专利,(英国专利No.807826)中,其化合物合成过程中的必须步骤为:首先2,6,4,8-四氯嘧啶并嘧啶与哌啶反应,获得产物2,6-二氯-4,8-双哌啶-嘧啶并嘧啶,最后与二乙醇胺反应制得终产物。英国专利1383/55(序列号799177)则公开了通过羟基-嘧啶并嘧啶与三氯氧化磷反应制备2,6,4,8-四氯嘧啶并嘧啶的方法。根据目前公开的方法,羟基嘧啶的合成是通过4-甲基-2-硫脲嘧啶进行硝化反应后,将产物还原为5-氨基-4-羧基-尿嘧啶酸,采用尿素对中间产物进行缩合制备2,6,4,8-四氧嘧啶并嘧啶(参考文献FischerandRoch,Ann.572,217-1951)。通过上述列出的主要制备流程,在特殊工业领域还存在一些缺点和技术问题,其中一些问题涉及工业生产中的经济性原则, ...
【技术保护点】
1.一种2,6‑双(二乙醇胺)‑4,8‑二哌啶‑嘧啶‑[5,4‑d]并嘧啶的合成方法,其特征在于,包含如下步骤:(1)乳清酸在二甲基甲酰胺中进行氯化反应制备5‑氯乳清酸,反应温度0~20℃,随后加入浓缩的氨水在室温下搅拌反应24h;(2)加入盐酸中和后得到5‑氨基乳清酸,然后与尿素缩合形成氧化尿酸,将氧化尿酸转换为无水二钠盐形式;(3)分离氧化尿酸二钠盐,加入PCl5和二甲基甲酰胺,得到2,4,6,8‑四氯氧化尿酸,与哌啶反应后再与乙醇和氨反应,蒸发去除溶剂后得到终产物。
【技术特征摘要】
1.一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法,其特征在于,包含如下步骤:(1)乳清酸在二甲基甲酰胺中进行氯化反应制备5-氯乳清酸,反应温度0~20℃,随后加入浓缩的氨水在室温下搅拌反应24h;(2)加入盐酸中和后得到5-氨基乳清酸,然后与尿素缩合形成氧化尿酸,将氧化尿酸转换为无水二钠盐形式;(3)分离氧化尿酸二钠盐,加入PCl5和二甲基甲酰胺,得到2,4,6,8-四氯氧化尿酸,与哌啶反应后再与乙醇和氨反应,蒸发去除溶剂后得到终产物。2.根据权利要求1中一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法,其特征在于:5-氨基乳清酸与尿素的初始反应温度为140℃,然后提高温度至180℃并保持20min,然后提高温度至200~240℃,搅拌同时保持温度30min,冷却后呈块状物,还原为粉末后与HCl和蒸馏水的混合物在煮沸温度下反应,过滤后洗涤、干燥沉淀,最后转换为氧化尿酸的无水二钠盐。3.根据权利要求1或2中所述的一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法,其特征在于:无水二钠盐与二甲基甲酰胺和PCl5在140~150℃反应6h,蒸馏溶液,干燥沉淀并加入氯仿反应,反应后用CHCl3洗涤,终产物主要为2,4,6,8-四氯氧化尿酸。4.根据权利要求3中所述的一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法,其特征在于:所述2,4,6,8-四氯氧化尿酸与哌啶、无水乙醇和四氯嘧啶并嘧啶反应,反应时需要持续搅拌,加入四氯嘧啶并嘧啶时需要边搅拌边加入,在30分钟内逐渐添加完成,完全加入后搅拌溶液反应90min,静置24h,分离纯化后得到粉末状产物。5.根据权利要求4中所述的一种2,6-双(...
【专利技术属性】
技术研发人员:宦晓军,锁浩,戚桃桃,金春燕,陈逸飞,
申请(专利权)人:锁浩,
类型:发明
国别省市:安徽,34
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