一种普芦卡必利的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种普芦卡必利的精制方法。该方法与原有方法相比，在普芦卡必利与琥珀酸成盐之前，利用无水乙醇和四氢呋喃的混合溶剂将其溶解，活性炭吸附脱色，在成盐之前得到普芦卡必利精制品，从而改善普芦卡必利成盐后难以重结晶精制的缺点。本发明专利技术方法具有条件温和、操作简便、纯度高的优点，更适合工业化生产。

Refining method of a kind of prolcapride

The invention relates to a refining method of prolcapride. Compared with the original method, before the salt formation of procapril and succinic acid, the mixed solvent of anhydrous ethanol and tetrahydrofuran was used to dissolve it, activated carbon was adsorbed and decolorized, and the refined product of procapril was obtained before the salt formation, thus improving the difficulty of recrystallization and refining after the salt formation of procapril. The method has the advantages of mild conditions, simple operation and high purity, and is more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种普芦卡必利的精制方法
本专利技术属于医药
，1具体涉及一种普芦卡必利的精制方法。
技术介绍
普芦卡必利(prucalopride)的化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(CAS:179474-81-8)，为苯丙咪唑类药物，临床上常用其琥珀酸盐(CAS:179474-85-2)，是特异性5-HT4受体完全激动剂，具有较高选择性和特异性，能够增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩和近端结肠传输，进而有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动无力和假性梗阻。其结构如下所示：中国专利CN1071332C报道了一种新的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐、含有所述新化合物的药用组合物，同时报道了制备所述化合物和组合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠、特别是结肠能动性损害的疾病方面的用途。该专利报道的合成方法如下：其中，B的合成方法在中国专利CN1034502，CN1038936，CN103012337中以及Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)中有所报道。1-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶即化合物C的合成方法也有文献报道，如中国专利CN102295594公开了以4-N取代的哌啶为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应，脱保护得到C的方法，合成路线如下：但式D的价格比较昂贵，增加了结构式C的合成成本。中国专利CN103193699公开了一种C的合成方法，以哌啶酮为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应得到G，用甲酸铵还原得到C，反应路线如下：由于C的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物。即纯化的难度较大。中国专利CN1143858和US6479487公开了另一种C的合成方法，用G与盐酸羧氨反应得到中间体H，经四氢铝锂还原得到C，合成路线如下：该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。CN103848777B，找到了一种化合物C的新的合成方法，提高了收率。但已报道文献的合成工艺，纯度不高，即使能得到纯度为99.8％以上的琥珀酸普芦卡必利，操作往往较为复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种普芦卡必利的精制方法，以最终获得高纯度的琥珀酸普芦卡必利。该方法可稳定得到99.8％以上的成品，且操作简便，条件温和。本法具体技术方案为：一种普芦卡必利的精制方法，其具体步骤如下：将普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，降温析晶得到普芦卡必利精制品。优选的具体步骤如下：普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，在30～40℃下，滴加纯化水，滴加完毕，逐步降温析晶，搅拌，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗，真空干燥，得类白色固体。所述溶解温度为40～45℃。所述混合溶剂为：以体积比计，乙醇：四氢呋喃＝0～5：1。所述混合溶剂也可以只是乙醇或只是四氢呋喃。优选乙醇：四氢呋喃＝3:1所述普芦卡必利g：溶剂ml＝1：2～10(质量体积比)；优选为1:3。所述混合溶剂V：纯化水V＝1：0.9～1.1(体积比)，。所述析晶温度为10～16℃。所述析晶时间为4～6小时。该方法与原有方法相比，在普芦卡必利与琥珀酸成盐之前，利用无水乙醇和四氢呋喃的混和溶剂将其溶解，活性炭吸附脱色，在成盐之前得到普芦卡必利精制品，从而改善普芦卡必利成盐后难以重结晶精制的缺点。本专利方法具有条件温和、操作简便、纯度高的优点，更适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。实施例1向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、225mLEtOH和75mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加270mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至12～16℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.64％，m.p.＝：91.2-92.2℃，HPLC：99.92％。实施例2向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、150mLEtOH和150mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加300mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～16℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.49％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.91％。实施例3向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、200mLEtOH和100mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加330mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.37％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.91％。实施例4向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、300mLEtOH和200mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加500mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为91.41％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.91％。实施例5向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、600mLEtOH和400mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加1000mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为90.15％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.90％。实施例6向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、1120mLEtOH和160mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加1280mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为90.27％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.88％。实施例7向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、300mLEtOH进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加330mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.22％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.86％。实施例8向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、200mLEtOH和900mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加1100mL纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20mL×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为90.17％，m.p.＝91.2-92.2℃，HPLC：99.86％。实施例9向1L三口瓶中加入100g普芦卡必利、200mL二氧六环和400mLTHF进行溶解，溶解温度为40～45℃；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普芦卡必利的精制方法，其具体步骤如下：将普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，降温析晶得到普芦卡必利精制品。

【技术特征摘要】
1.一种普芦卡必利的精制方法，其具体步骤如下：将普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，降温析晶得到普芦卡必利精制品。2.根据权利要求1所述的普芦卡必利的精制方法，其具体步骤如下：普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，在30～40℃下，滴加纯化水，滴加完毕，逐步降温析晶，搅拌，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗，真空干燥，得类白色固体。3.根据权利要求2所述的普芦卡必利的精制方法，其特征在于，溶解温度为40～45℃。4.根据权利要求2所述的普芦卡必利的精制方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，董维超，张仲奎，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37