多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及多晶型物。具体地，本发明专利技术涉及4‑{[4‑({[4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑1,2‑苯并异噁唑‑3‑基]氧基}甲基)呱啶‑1‑基]甲基}‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸的新型晶体形式。更具体而言，本发明专利技术涉及多晶型物IV、多晶型物V及多晶型物VI和制备这些多晶型物的方法、含有这些多晶型物的组合物以及这些多晶型物的用途。

Polycrystalline

The invention relates to polymorphs. Specifically, the present invention relates to a novel crystal form of 4 {[4] ({[4] (2,2,2 trifluoroethoxy) 1,2 benzoisoxazole_3]oxy} methyl) pyridine 1 -methyl tetrahydropyran 4 carboxylic acid. More specifically, the present invention relates to polymorphs IV, V and VI, and methods for preparing these polymorphs, compositions containing these polymorphs, and the use of these polymorphs.

【技术实现步骤摘要】
多晶型物本申请为国际申请PCT/JP2013/006853于2015年5月8日进入中国国家阶段、申请号为201380058522.0、专利技术名称为“多晶型物”的分案申请。
本专利技术涉及4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的新型晶体形式。更具体而言，本专利技术涉及多晶型物(多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶型物IV、多晶型物V及多晶型物VI)和制备这些多晶型物的方法、含有这些多晶型物的组合物以及这些多晶型物的用途。
技术介绍
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸在专利文献1中作为5-HT4受体拮抗剂公开，该5-HT4受体拮抗剂在治疗或缓解由5-HT4受体活性，尤其是由5-HT4受体激动活性介导的疾病病症中有用，所述疾病病症例如为胃食管反流疾病(GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍(gastricmotilitydisorder)、非溃疡性消化不良、功能性消化不良(FD)、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏(Alzheimer)病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暂停综合症(参见非专利文献1至13以及专利文献2至7)。先前已知的在专利文献1中所记载的制备4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法只制造了一种白色固体。因此，关于晶体或晶体形式的混合物一般没有被公开。{参考文献}{专利文献}{专利文献1}WO2006/090224{专利文献2}美国专利第6,106,864号{专利文献3}WO00/35298{专利文献4}WO91/11172{专利文献5}WO94/02518{专利文献6}WO98/55148{专利文献7}PCT/JP2012/003288{非专利文献}{非专利文献1}BockaertJ.等人，TiPs13；141-45,1992。{非专利文献2}FordA.P等人，Med.Res.Rev.13：633-62,1993。{非专利文献3}GulliksonG.W.等人，DrugDev.Res.26；405-17,1992。{非专利文献4}RichardM.Eglen等人，TiPs16；391-98,1995。{非专利文献5}BockaertJ.等人，CNSDrugs1；6-15,1994。{非专利文献6}RomanelliM.N.等人，ArzheimForsch./DrugRes.,43；913-18,1993。{非专利文献7}KaumannA.J.等人，Naunyn-SchmiedebergsArchPharmacol.,344；150-59,1991。{非专利文献8}Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(Mack出版公司,1995)。{非专利文献9}ExpertOpinioninTherapeuticPatents,H(6),981-986,由Liang和Chen发表(2001)。{非专利文献10}Tablets,Vol.1,由H.Lieberman和L.Lachman发表(MarcelDekker,纽约,1980)。{非专利文献11}PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2),1-14,由Verma等人发表(2001)。{非专利文献12}JPharmSci,88(10),955-958,由Finnin和Morgan发表(1999年10月)。{非专利文献13}Evrard,B.,等人，JournalofControlledRelease96(3),403-410页,2004。{非专利文献14}ByrnS.R.等人,Solid-StateChemistryofDrugs第2版，3-43页以及461-503页,1999,SSCI,Inc。
技术实现思路
如本领域技术人员所熟知，从包括药物的剂型和制备在内的各个方面来说，在药物研制中，理想的目标是找到或制备晶体或晶体形式(参见ByrnS.R.等人，Solid-StateChemistryofDrugs第2版，3-43页以及461-503页，1999,SSCI,Inc.)。根据技术，自4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸这种化合物由PfizerInc.在2006年公开(WO2006/090224)以来，人们一直致力于寻找或制备所述化合物的晶体或晶体形式。例如，诸如乙酸乙酯之类的酯、诸如甲醇、乙醇和异丙醇之类的醇、诸如乙腈之类的腈、诸如二乙醚、MTBE(甲基第三丁基醚)之类的醚、诸如丙酮和甲基乙基酮之类的酮、诸如二氯甲烷和氯彷之类的卤代烃等被用作重结晶溶剂，但是上述这些溶剂均导致失败。尽管作出这么大的努力，但是还未鉴定出所述化合物的药学上合适的晶体形式。如上所述，当以本领域技术人员常用的方式使用乙酸乙酯作为重结晶溶剂时，仅仅得到不成功的结果。在彻底和仔细研究后，本专利技术的专利技术人设法找出了使用乙酸乙酯制备晶体形式的非常特殊的且独一无二的条件，该条件可提供所述化合物的长期期待的晶体形式(多晶型物I)。如本专利技术的操作实施例中所公开，将所述化合物的白色固体悬浮于乙酸乙酯中在40℃下持续1天并且在室温(通常为15至35℃)下持续5天，从而得到多晶型物I。本领域技术人员从未想到过这样的结晶条件。多晶型物II已从在如上所述的特殊条件下得到的多晶型物I中得到。多晶型物I在110℃或更高温度下转化为多晶型物II，但是当将多晶型物II冷却至室温时，得到的多晶型物II在诸如氮气流之类的测量条件下转变为多晶型物I。本专利技术的专利技术人还发现在15至35℃范围的室温下得到多晶型物II的条件。此外，一旦得到晶体形式的晶种，则相同晶体形式一般能够在小规模合成中轻松得到。在大规模合成中，温度控制对于制备药学上合适的晶体形式而言是必要的。根据技术，多晶型物I和多晶型物II由本申请的同一申请人作为PCT/JP2012/003288已做过申请，但目前为止从未公开于众。多晶型物III可在下述条件下从多晶型物I中得到。在较高的相对湿度条件例如70℃/75％RH下，多晶型物I转化为多晶型物III。并且，在25℃/60％RH条件下，多晶型物I也逐渐转化为多晶型物III。另外，多晶型物III也可在于异丙醇或乙醇中混合3至5％(v/v)的水，并使用多晶型物III的晶种的条件下来得到。多晶型物IV也可在下述条件下从多晶型物III中得到。在90℃下，多晶型物III开始转化为多晶型物IV，并且在100℃下，完全转化为多晶型物IV。多晶型物V也可在下述条件下从多晶型物I中得到。在水中悬浮的条件下，多晶型物I转化为多晶型物V。另外，多晶型物V还可在于四氢呋喃中混合10至50％(v/v)的水的条件下得到。多晶型物VI可在下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4‑{[4‑({[4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑1,2‑苯并异噁唑‑3‑基]氧基}甲基)呱啶‑1‑基]甲基}‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸多晶型物IV，其通过由Cu‑K alfa放射线辐射得到的粉末X‑射线衍射图谱来表征，该图谱包括2‑theta 5.6,9.8,10.2,11.3,13.6,13.8,15.7,17.0,18.7,19.3,21.3和22.8(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/‑0.2(°)的误差幅度。

【技术特征摘要】
2012.11.21 US 61/729,1741.4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物IV，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱包括2-theta5.6,9.8,10.2,11.3,13.6,13.8,15.7,17.0,18.7,19.3,21.3和22.8(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。2.4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物V，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱包括2-theta5.2,10.0,10.3,11.6,15.5,17.7,18.6,19.2,20.5,21.7,22.4和24.3(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。3.根据权利要求2所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物V，其通过红外光谱来表征，该光谱显示出4381-4375,4130,2853,2760,1701,1630,1618,1541,1387,1281,1186,1171,1157,1123,1103,1069,1032,1013,991,962,917,787,748,731,660和650cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。4.根据权利要求2所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物V，其进一步通过差示扫描量热分析来表征，在该差示扫描量热分析中，该多晶型物V表现出在169℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。5.4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物VI，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱来表征，该图谱包括2-theta10.3,10.6,11.4,12.6,18.8,19.2,19.5,20.2,21.2和21.7(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。6.根据权利要求5所述的4-{[...

【专利技术属性】
技术研发人员：沼田丰治，青山英幸，村治香，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP