一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含咪唑取代基的5H‑色烯并[2,3‑b]吡啶‑3‑腈衍生物及其制备与应用，该衍生物的结构式如式8所示，其制备方法是在溶剂环境中，以双杂环醛缩‑2,8‑二氨基‑

5H- chromatic [2,3-b] pyridine -3- nitrile derivative containing imidazole substituent and its preparation and Application

The present invention discloses a 5H[2,3_b] pyridine_3_nitrile derivative containing imidazole substituent and its preparation and application. The structural formula of the derivative is as shown in formula 8. The preparation method of the derivative is to condense_2,8_diamino_with diheterocyclic aldehyde in solvent environment.

【技术实现步骤摘要】
一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用
本专利技术属于有机合成
，涉及一种色烯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成，尤其涉及一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用。
技术介绍
4H-色烯和色烯并[2,3-b]吡啶衍生物具有多种潜在的生物活性，如：抗癌、抗过敏、抗炎、抗增殖、抗菌和抗结核活性等。4H-色烯和色烯并[2,3-b]吡啶衍生物可作为特殊药用支架，例如具有色烯并[2,3-b]吡啶骨架的非甾体抗炎药布洛芬，通过抑制前列腺素的合成起到抗炎镇痛作用，已被批准用于治疗结膜炎，也可用于缓解斜视手术后的疼痛和炎症。因此，合成种类更多、结构更新颖的色烯并[2,3-b]吡啶衍生物具有一定的理论意义和实际价值。色烯并[2,3-b]吡啶衍生物通常是在催化剂存在下通过芳香醛、丙二腈和酚类缩合得到。催化剂是提高反应过程效率的关键技术。已报道的催化剂有K2CO3、Et3N和壳聚糖等，现有的催化剂不同程度上存在着反应时间长、高温，或者产率低等问题。因此，需要寻找更高效的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物，该化合物具有抗癌活性。为实现上述目的，本专利技术提供的含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物的结构式如式8所示：其中，R2选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氟中的一种，R3选自氢或羟基，R4选自氢、甲基、羟基、硝基、氟、氯、溴中的一种，R5选自氢或甲基。本专利技术的目的之二是提供一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物的制备方法，反应时间短，产率高。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：在有机溶剂环境中，以双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base希夫碱催化剂作为反应催化剂，以取代水杨醛、丙二腈、2-巯基咪唑类化合物为原料混合，搅拌回流反应，冷却至室温，抽滤，产物用水洗涤后，溶于N,N-二甲基甲酰胺，抽滤，往滤液里加蒸馏水，有固体析出，用二甲基亚砜重结晶，得到含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物；所述双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base希夫碱催化剂的结构式如下：其中，R1选自中的一种。优选的，所述取代水杨醛的结构式为其中，R2选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氟中的一种，R3选自氢或羟基，R4选自氢、甲基、羟基、硝基、氟、氯、溴中的一种。优选的，所述2-巯基咪唑类化合物的结构式为其中，R5选自氢或甲基。优选的，所述双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base希夫碱催化剂的用量为20-25mol％。优选的，所述取代水杨醛、丙二腈、2-巯基咪唑类化合物的摩尔比为1：2～2.5：1～1.5。优选的，所述溶剂为乙醇和/或水。本专利技术的目的之三是提供一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物的应用。本专利技术制备得到的含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物，尤其是对三阳性人乳腺癌细胞(MCF-7)、人非小细胞肺癌细胞(A549)具有抑制作用。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1、本专利技术以双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base衍生物为催化剂，高效催化了一系列含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物，反应时间短，反应条件温和，产物收率高。2、本专利技术对制得产物的抗肿瘤活性进行初步测定，筛选到了9个对三阳性人乳腺癌细胞(MCF-7)具有抑制作用化合物，1个对人非小细胞肺癌细胞(A549)具有抑制作用的化合物，这将为新型色烯并[2,3-b]吡啶衍生物研发为抗三阳性人乳腺癌、人非小细胞肺癌的新药打下了基础。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base希夫碱催化剂的合成，包括以下步骤：(1)中间体1的合成在-15℃条件下向4-硝基-2-甲苯胺和多聚甲醛的混合物中缓慢滴加三氟乙酸，所述4-硝基-2-甲苯胺和多聚甲醛的摩尔比为1：2～3，反应3h后，移至室温，避光反应48h；将反应物倒入冰水混合物中，析出黄色固体，调节pH至9，抽滤，固体用丙酮重结晶，得中间体1；(2)中间体2的合成将中间体1、铁粉和冰醋酸混合后溶于无水乙醇中，80℃回流16h，反应结束后加入蒸馏水，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层至pH为7，干燥，减压蒸除溶剂，粗产物以石油醚和乙酸乙酯(1:9，V/V)为梯度洗脱的洗脱剂，经柱层析分离，得中间体2；(3)化合物4的合成将中间体2、醛3和三乙胺混合后溶于无水乙醇中，所述中间体2、醛3的摩尔比为1：1.2～1.5，80℃回流12h，反应结束，过滤，减压蒸除溶剂，粗产物以石油醚和乙酸乙酯(1:9，V/V)为梯度洗脱的洗脱剂，经柱层析分离，得化合物4。具体的反应路线如下：其中，R1选自中的一种。以下实施例中所用的希夫碱催化剂的制备步骤如下：(1)中间体1的合成干燥的50mL两颈烧瓶里依次加入4-硝基-2-甲苯胺(40mmol)和多聚甲醛(80mmol)，-15℃下向烧瓶内缓慢滴加80mL三氟乙酸，反应3h后，移至室温，避光反应48h(TLC跟踪)。将反应物倒入冰水中，有黄色固体析出，氢氧化钠水溶液(1N)调节pH至9左右，抽滤，固体溶于丙酮，回流20min，冷却，重结晶，得中间体1；(2)中间体2的合成将中间体1(1mmol)、铁粉(15mmol)和冰醋酸(20mmol)依次加入50mL干燥的圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇，回流16h。反应完全(TLC跟踪)后加入30mL蒸馏水，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层至pH为7左右，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，粗产物经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:9梯度淋洗)分离得中间体2；(3)50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入中间体2(1.0mmol)、2-吡啶甲醛3(1.2mmol)、三乙胺(1mol％)和无水乙醇(5mL)，80℃下回流12h，反应结束(TLC跟踪)，过滤，减压蒸去多余溶剂，粗产物通过柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:9梯度淋洗)分离，得化合物4，收率85％。化合物4的结构式为：分子式为：C29H27N6中文命名为：(1E,'E)-N，N'-(4,10-二甲基-6H,2H-5,11-亚甲基二苯并[b,f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二基)双(1-(吡啶-2-基)甲亚胺)英文命名为：(1E,1'E)-N,N'-(4,10-dimethyl-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2,8-diyl)bis(1-(pyridin-2-yl)methanimine)外观：黄色固体熔点：193.4-195.8℃核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.2Hz,2H),8.54(s,2H),8.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.78(td,J＝7.7,1.3Hz,2H),7.34(ddd,J＝7.4,4.9,1.1Hz,2H),7.07(d,J＝1.7Hz,2H),6.79(d,J＝1.7Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含咪唑取代基的5H‑色烯并[2,3‑b]吡啶‑3‑腈衍生物，其特征在于，其结构式如式8所示：

【技术特征摘要】
1.一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物，其特征在于，其结构式如式8所示：其中，R2选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氟中的一种，R3选自氢或羟基，R4选自氢、甲基、羟基、硝基、氟、氯、溴中的一种，R5选自氢或甲基。2.一种权利要求1所述的含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物的制备方法，其特征在于，在溶剂环境中，以双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base希夫碱催化剂作为反应催化剂，以取代水杨醛、丙二腈、2-巯基咪唑类化合物为原料混合，搅拌回流反应，冷却至室温，抽滤，产物用水洗涤后，溶于N,N-二甲基甲酰胺，抽滤，往滤液里加蒸馏水，有固体析出，用二甲基亚砜重结晶，得到含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物；所述双杂环醛缩-2,8-二氨基-Base希夫碱催化剂的结构式如下：其中，R1选自中的一种。3.根据权利要求2所述的含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物的制备方法，其特征在于，所述取代水杨醛的结构式为其中，R2选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氟中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴翚，苑睿，任璇璇，房樾，陈雯，周生亮，张鹏，宛瑜，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32