地喹氯铵新化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术的地喹氯铵新化合物及其组合物及制备方法和用途，具有较低的吸湿性、较好的存储稳定性及作为制剂优势的原料特性，适用于制备人或动物的急、慢性咽喉炎、扁桃体炎、口炎、舌炎、口臭、口腔黏膜溃疡、齿龈炎、阴道炎、鼠类控制生育、PKC抑制剂、抗肿瘤等的治疗或预防的卫生健康用品或药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
地喹氯铵新化合物及其组合物和用途
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供抗菌等药物地喹氯铵新化合物及其组合物及制备方法和用途。
技术介绍
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库等。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂。热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。地喹氯铵，化学名为癸烷-1,10-双(4-氨基喹哪啶氯代)盐,CAS号为522-51-0，分子式为C30H40Cl2N4。地喹氯铵系季胺盐类化学杀菌剂，抗菌谱广，对革兰阳性细菌和阴性细菌、抗酸杆菌及白色念珠菌及毛发癣菌、奋森螺旋体等真菌均有较强的杀灭作用，不受血清影响，对组织无刺激性。在其化学结构中，含有两个阳离子酸性基团与一个含脂肪酸的直链肽，其阳离子与胞膜中磷脂的磷酸根相结合，使细胞膜功能受损，通透性发生改变，作用于受感染的粘膜局部，可导致菌体内的酶和代谢中间产物外漏，妨碍了细菌的呼吸和糖酵解过程，干扰细菌的代谢并使菌体蛋白发生变性，从而发挥杀菌作用。药理作用特点是杀菌范围广、作用快、效力强，几乎无毒性和刺激性，而且其杀菌性能不会因血清等有机物的存在而降低。地喹氯铵含片，已在多个国家上市，比如欧盟多国、中国、日本等，临床用于预防和治疗急性咽炎、急性扁桃体炎，以及慢性咽炎、慢性扁桃体炎，口腔黏膜溃疡、齿龈炎、喉炎、口炎、舌炎，也可作为预防和治疗上述重症咽炎、扁桃体炎、口腔黏膜溃疡、齿龈炎的联合用药、拔牙创面等口腔创伤的感染，还可以改善抽烟引起的咽部不适；白色念珠菌引起的急性假膜性念珠病，也可以用于牙科疾患的局部治疗，并能防治口臭、阴道炎、滴虫、鼠类控制生育、作为PKC抑制剂、抗肿瘤等。早期研究发现地喹氯铵具有抗肿瘤作用，能延长膀胱癌或者结肠癌小鼠的生存时间，并且比常用的化疗药物如氨甲喋呤、顺铂等更有效地喹氯铵在体外和体内实验中均能抑制神经胶质瘤细胞的生长，此作用可能是通过促进肿瘤细胞凋亡来实现的。而地喹氯铵短杆菌素含片中，其主要成份地喹氯铵，短杆菌素或短杆菌肽，其中地喹氯铵为阳离子表面活性剂，具有广谱抗菌作用，对口腔和咽喉部的常见致病细菌，和真菌感染有效。短杆菌素或短杆菌肽属多肽类抗生素，抗菌谱较广。两药并用具有协同作用。口含，一次1～2片，每2～3小时1次，必要时可重复用药。用于急，慢性咽喉炎，口腔粘膜溃疡及牙龈炎等。目前，中国药品标准及欧洲药典等公开的文献报道了地喹氯铵及其制剂(DequaliniumChloride)(C30H40Cl2N4，分子量：527.58，CAS号：522-51-0)的标准、合成、分析、药理与临床及用途等，也公开了地喹氯铵与其它药物等联用协同治疗等[参考文献1、一种化合物地喹氯胺的制备方法，中国专利,CN103387537A；文献2、一种地喹氯铵阴道片及制备方法201610421524.7；文献3、史美平,郭曙刚，地喹氯铵合成工艺的研究,河北化工,2000,4:24-25；文献4、朱景申,黄蓉,李潮海,等；地喹氯铵合成工艺的研究,中国药师,2000年02期；文献5、李超,黄永旺；复方地喹氯铵含片临床应用,天津药学,2002,14(4):54-55；文献6、吴芸,房宏志,韩大江,等,地喹氯铵短杆菌素含片治疗智齿冠周炎临床疗效观察,中国当代医药,2013,20(2):9-11；文献7、肖红俊黄选兆向友华,急性咽炎、扁桃体炎的细菌学特征及地喹氯铵口含片(泰乐奇)的疗效观察,临床耳鼻咽喉科杂志,1998年第12卷第7期；文献8、张琳，董金凤，地喹氯铵喷雾剂治疗复发性口腔溃疡疗效观察，西北药学杂志，2006,21(4):175-176；文献9、于莹,赵刚，地喹氯铵对神经胶质瘤的作用及其机制研究,博士论文，2014；文献10、黄东青,何荪兰,史楚君,地喹氯铵含片的含量测定及含量均匀度研,广东药学院学报,2007,23(3):276-278；文献11、郭强,李国强,李惊涛,等,地喹氯铵联合紫杉醇注射液对神经胶质瘤患者血清IL-6,Th17细胞水平及临床疗效的影响,现代生物医学进展,2016年33期；文献12、地喹氯铵作为鼠类的生育控制药物的应用中国专利201310739915.X；刘克江，肖仰，复方地喹氯铵喷雾剂中二组分的HPLC测定，中国医药工业杂志，200132(1)；文献13、CTBS蛋白作为精卵结合受体的靶点在筛选精卵结合抑制剂中的应用,中国专利,CN103743910A；文献14、具有抗微生物表面的外科缝合材料以及在外科缝合材料上设置抗微生物涂层的方法,中国专利,CN101168071B；文献15、口腔用组合物和口腔用制品的选择方法,中国专利,CN1935116B；文献16、一种治疗急慢性咽喉炎、口腔溃疡的美洲大蠊药物组合物及其制备方法,中国专利,CN105362295A；文献17、LizanoC,WeissigV,TorchilinVP,etc.,PinillaM.Invivobiodistributionoferythrocytesandpolyethyleneglycol-phosphatidyl-ethanolaminemicellescarryingtheantitumouragentdequalinium.EurJPharmBiopharm.2003；56(2):153-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地喹氯铵新化合物，其特征在于：为地喹氯铵1水合物，分子式为C30H40Cl2N4·H2O。

【技术特征摘要】
1.一种地喹氯铵新化合物，其特征在于：为地喹氯铵1水合物，分子式为C30H40Cl2N4·H2O。2.根据权利要求1所述的地喹氯铵新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角为2θ、在3-60°的测量范围内，在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值：8.81、9.49、10.32、10.77、11.78、12.23、14.37、15.107、18.97、20.12、20.74、22.70、22.94、23.85、24.55、25.12、25.76、28.04、29.0、29.58。3.根据权利要求1所述的地喹氯铵新化合物，其制备方法，其特征在于：其制备方法为：在反应容器中，加地喹氯铵无水物，加水，加热搅拌，使溶解，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低级卤代烃、C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮中的一种或几种，放冷，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，可将固体如此类似进行重结晶一次或多次，干燥，得地喹氯铵结晶水合物。其中，C1-C6的低分子醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；C2-C6的低分子腈选自乙腈；C2-C8的低分子醚或低分子醚选自乙醚、异丙醚；C1-C6低级卤代烃选自二氯甲烷、氯仿；C2-C8低分子酯选自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C3-C8的低分子酮选自丙酮，丁酮、异己酮。4.根据权利要求1所述的地喹氯铵新化合物的用途，其特征在于：用于与药学上可接受的辅料制备药学上可接受的制剂，常释制剂或缓释制剂或控释制剂，选自但不限于固体制剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东,44