一种高纯度地奥司明的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度地奥司明的制备方法，包括氧化反应、过滤洗涤、一次纯化、二次纯化、精制和干燥粉碎。本发明专利技术采用吡啶、氢氧化钾、橙皮甙和碘为原料，采用蒸汽加热的方法一步合成地奥司明，由于在加热后加入碘，显著提高了原料橙皮苷的转化率，物耗低，降低了生产成本，且工艺稳定、简单；本发明专利技术通过过滤洗涤、一次纯化、二次纯化、精制和干燥粉碎步骤，得到的地奥司明纯度≥98%，且收率高可达91.5%。本发明专利技术方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。

A preparation method of high purity dihydrochloride

The invention discloses a preparation method of high purity diosmine, including oxidation reaction, filtration and washing, primary purification, secondary purification, purification and drying and crushing. The invention uses pyridine, potassium hydroxide, hesperidin and iodine as raw materials, synthesizes diosmine in one step by steam heating method. As iodine is added after heating, the conversion rate of hesperidin is significantly improved, the material consumption is low, the production cost is reduced, and the process is stable and simple. The purity of diosmine was more than 98% and the yield was 91.5%. The method has the advantages of simple operation, convenient preparation, low cost, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度地奥司明的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种高纯度地奥司明的制备方法。
技术介绍
地奥司明又名香叶木甙，英文名称：Diosmin，分子式：C28H32O15，分子量：608.54，化学名：3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮；7-{[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮。地奥司明是一种黄酮类药物，其生产是以从天然的枳实中提取的橙皮甙为原料，经半合成而来。据统计，全球全年地奥司明消耗量3000t，主要集中在欧洲和南美。由于很多其他国家也正在培养这种药品的消费习惯，需求量还在不断增长中，前景可观。目前，我国是橙皮甙的主要生产国，年产量在几千吨，其中90％用于出口。国际上地奥司明生产主要集中在法国。但由于国内消耗量较少，我国地奥司明规模化生产的厂家几乎没有，年产量都在50t吨以下，而且总数不过四家，按《中国地奥司明产业发展研究报告》评述，中国地奥司明产业能源消耗大、产出率低、环境污染严重、对自然资源破坏力大；企业总体规模偏小、技术创新能力薄弱。现有技术中的合成方法一般采用如下几种：一、橙皮苷-乙酞基保护的橙皮昔-溴水氧化反应-水解-地奥司明。二、橙皮苷-固体碱除水-碘取代反应-吗琳脱碘反应-地奥司明。三、橙皮苷-高沸点溶剂脱水-碘取代反应-碱水解-地奥司明。但是，现有方法存在以下缺陷：方法一工艺路线长，反应复杂，相关杂质难于控制，收率低，实现工业化生产的难度较高。方法二的反应体系中加入了固体碱碳酸钠，反应速度降低，同时造成产品的相关杂质难于控制，影响了反应纯度；采用吗琳脱碘不但提高了生产成本，而且造成环境污染。方法三中采用高沸点溶剂脱水存在溶剂回收的问题，反应周期长达8-20小时。而且，现有方法制备的产品纯度不高，对于地奥司明的精制提纯方面的研究甚少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种高纯度地奥司明的制备方法，该方法成本低、收率高、产品的纯度高。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种高纯度地奥司明的制备方法，它包括以下步骤：S1.氧化反应：室温下将吡啶、氢氧化钾加入反应釜中，再缓慢加入橙皮甙，搅拌至橙皮甙完全溶解，采用蒸汽加热升高反应釜温度至75～85℃后再加入碘，反应4～5h；S2.过滤洗涤：反应釜中加入饮用水，将混合物搅拌均匀后升温至60～70℃，恒温保持50～70s，然后将反应釜快速冷却至室温，并静置1.5～2.5h，用板框压滤机过滤混合液，清洗滤饼并收集；S3.一次纯化：将步骤S2中的滤饼加入溶解罐中，并依次加入饮用水、氢氧化钠溶液，直至滤饼上的固体完全溶解，调节溶液的pH值至8～9，搅拌25～35min后静置1.5～2.5h，板框压滤机过滤混合物，再次收集滤饼；S4.二次纯化：将步骤S3收集的滤饼加入另一溶解罐中，依次加入饮用水、碳酸氢钠，搅拌加热至75～85℃并保持1.5～2.5h，再用板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼，得地奥司明粗品；S5.精制：容器中加入纯化水、乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解完全后，再加入步骤S4中的滤饼和氢氧化钠溶液，搅拌溶解至溶液澄清，离心溶液，将上清液加入结晶罐中，调节上清液的pH值至5～6，搅拌25～35min后静置2.5～3.5h，板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼；S6.干燥粉碎：将步骤S5收集的滤饼在100～110℃的温度下干燥5～7h，干燥后，将地奥司明粉碎后过筛，制得高纯度地奥司明。进一步地，步骤S1中所述的氧化反应还包括回收吡啶的过程，具体为使用真空蒸馏装置在真空度为-0.06MPa、温度为90℃的条件下回收吡啶。进一步地，步骤S1中所述氢氧化钾、橙皮甙和碘的重量比为1:1.5～3:1～2。进一步地，步骤S1中所述氢氧化钾与吡啶的固液比为1:25～34。进一步地，步骤S3和S5中所述pH值采用盐酸调节。进一步地，步骤S3和S5中所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为25％～35％。本专利技术具有以下优点：本专利技术采用吡啶、氢氧化钾、橙皮甙和碘为原料，采用蒸汽加热的方法一步合成地奥司明，由于在加热后加入碘，显著提高了原料橙皮苷的转化率，物耗低，降低了生产成本，且工艺稳定、简单；本专利技术通过过滤洗涤、一次纯化、二次纯化、精制和干燥粉碎步骤，得到的地奥司明纯度≥98％，且收率高可达91.5％。本专利技术方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的描述，本专利技术的保护范围不局限于以下所述：实施例1：一种高纯度地奥司明的制备方法，它包括以下步骤：S1.氧化反应：室温下将吡啶、氢氧化钾加入反应釜中，再缓慢加入橙皮甙，搅拌至橙皮甙完全溶解，采用蒸汽加热升高反应釜温度至75℃后再加入碘，反应4h；其中，氢氧化钾、橙皮甙和碘的重量比为1:1.5:1；氢氧化钾与吡啶的固液比为1:25；反应结束后使用真空蒸馏装置在真空度为-0.06MPa、温度为90℃的条件下回收吡啶；S2.过滤洗涤：反应釜中加入饮用水，将混合物搅拌均匀后升温至60℃，恒温保持50s，然后将反应釜快速冷却至室温，并静置1.5h，用板框压滤机过滤混合液，清洗滤饼并收集；S3.一次纯化：将步骤S2中的滤饼加入溶解罐中，并依次加入饮用水、质量百分比浓度为25％氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液，直至滤饼上的固体完全溶解，采用盐酸调节溶液的pH值至8，搅拌25min后静置1.5h，板框压滤机过滤混合物，再次收集滤饼；S4.二次纯化：将步骤S3收集的滤饼加入另一溶解罐中，依次加入饮用水、碳酸氢钠，搅拌加热至75℃并保持1.5h，再用板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼，得地奥司明粗品；S5.精制：容器中加入纯化水、乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解完全后，再加入步骤S4中的滤饼和质量百分比浓度为25％氢氧化钠溶液，搅拌溶解至溶液澄清，离心溶液，将上清液加入结晶罐中，采用盐酸调节上清液的pH值至5，搅拌25min后静置2.5h，板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼；S6.干燥粉碎：将步骤S5收集的滤饼在100℃的温度下干燥5h，干燥后，将地奥司明粉碎后过筛，制得高纯度地奥司明。实施例2：一种高纯度地奥司明的制备方法，它包括以下步骤：S1.氧化反应：室温下将吡啶、氢氧化钾加入反应釜中，再缓慢加入橙皮甙，搅拌至橙皮甙完全溶解，采用蒸汽加热升高反应釜温度至85℃后再加入碘，反应5h；其中，氢氧化钾、橙皮甙和碘的重量比为1:3:2；氢氧化钾与吡啶的固液比为1:34；反应结束后使用真空蒸馏装置在真空度为-0.06MPa、温度为90℃的条件下回收吡啶；S2.过滤洗涤：反应釜中加入饮用水，将混合物搅拌均匀后升温至70℃，恒温保持70s，然后将反应釜快速冷却至室温，并静置2.5h，用板框压滤机过滤混合液，清洗滤饼并收集；S3.一次纯化：将步骤S2中的滤饼加入溶解罐中，并依次加入饮用水、质量百分比浓度为35％氢氧化钠溶液，直至滤饼上的固体完全溶解，采用盐酸调节溶液的pH值至9，搅拌35min后静置2.5h，板框压滤机过滤混合物，再次收集滤饼；S4.二次纯化：将步骤S3收集的滤饼加入另一溶解罐中，依次加入饮用水、碳酸氢钠，搅拌加热至85℃并保持2.5h，再用板框压滤机过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度地奥司明的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：S1. 氧化反应：室温下将吡啶、氢氧化钾加入反应釜中，再缓慢加入橙皮甙，搅拌至橙皮甙完全溶解，采用蒸汽加热升高反应釜温度至75～85℃后再加入碘，反应4～5h；S2. 过滤洗涤：反应釜中加入饮用水，将混合物搅拌均匀后升温至60～70℃，恒温保持50～70s，然后将反应釜快速冷却至室温，并静置1.5～2.5h，用板框压滤机过滤混合液，清洗滤饼并收集；S3. 一次纯化：将步骤S2中的滤饼加入溶解罐中，并依次加入饮用水、氢氧化钠溶液，直至滤饼上的固体完全溶解，调节溶液的pH值至8～9，搅拌25～35min后静置1.5～2.5h，板框压滤机过滤混合物，再次收集滤饼；S4. 二次纯化：将步骤S3收集的滤饼加入另一溶解罐中，依次加入饮用水、碳酸氢钠，搅拌加热至75～85℃并保持1.5～2.5h，再用板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼，得地奥司明粗品；S5. 精制：容器中加入纯化水、乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解完全后，再加入步骤S4中的滤饼和氢氧化钠溶液，搅拌溶解至溶液澄清，离心溶液，将上清液加入结晶罐中，调节上清液的pH值至5～6，搅拌25～35min后静置2.5～3.5h，板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼；S6. 干燥粉碎：将步骤S5收集的滤饼在100～110℃的温度下干燥5～7h，干燥后，将地奥司明粉碎后过筛，制得高纯度地奥司明。...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度地奥司明的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：S1.氧化反应：室温下将吡啶、氢氧化钾加入反应釜中，再缓慢加入橙皮甙，搅拌至橙皮甙完全溶解，采用蒸汽加热升高反应釜温度至75～85℃后再加入碘，反应4～5h；S2.过滤洗涤：反应釜中加入饮用水，将混合物搅拌均匀后升温至60～70℃，恒温保持50～70s，然后将反应釜快速冷却至室温，并静置1.5～2.5h，用板框压滤机过滤混合液，清洗滤饼并收集；S3.一次纯化：将步骤S2中的滤饼加入溶解罐中，并依次加入饮用水、氢氧化钠溶液，直至滤饼上的固体完全溶解，调节溶液的pH值至8～9，搅拌25～35min后静置1.5～2.5h，板框压滤机过滤混合物，再次收集滤饼；S4.二次纯化：将步骤S3收集的滤饼加入另一溶解罐中，依次加入饮用水、碳酸氢钠，搅拌加热至75～85℃并保持1.5～2.5h，再用板框压滤机过滤混合物，用水清洗滤饼，得地奥司明粗品；S5.精制：容器中加入纯化水、乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解完全后，再加入步骤S4中的滤饼和氢氧化钠溶液，搅拌溶解至溶液澄清，离心溶液，将上...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永忠，刘静，
申请(专利权)人：四川青益纯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51