一种氘代苯甲酰胺衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种氘代苯甲酰胺衍生物。本发明专利技术还提供了一种式(I)化合物的制备方法及包含本发明专利技术化合物的药物组合物及其用途。药代动力学试验表明，本发明专利技术化合物具有良好的药代动力学参数和治疗效果。

Deuterated benzamide derivative, preparation method and application thereof

The invention provides a deuterated benzamide derivative. The invention also provides a preparation method of a compound of formula (I), a pharmaceutical composition containing the compound of the invention and its use. Pharmacokinetic tests show that the compound has good pharmacokinetic parameters and therapeutic effect.

【技术实现步骤摘要】
一种氘代苯甲酰胺衍生物、制备方法及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代苯甲酰胺类衍生物、制备方法及含有该氘代苯甲酰胺类衍生物的组合物，以及所述化合物或组合物作为制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途，特别是抗癌药物的用途。
技术介绍
人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC。最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。相比从前的抗肿瘤药物，HDAC是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。另外天然产物FK228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histoneacetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeace-tylase,HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷,从而增加DNA与组蛋白之间的引力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors，HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。HDACi不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。西达本胺是一种靶向治疗药物，它是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴癌。目前，西达本胺已被证实在结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及血癌中有着良好的抗肿瘤作用，明显改善了癌患的生活质量。但是临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。减少药物不良反应的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。氢有三种同位素：氕(1H，Hydrogen,Protium),氘(2H，Deuterium)和氚(3H，Tritium)。其中氘(2H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(1H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致，氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减少不良反应。因此，通过氘代提供一种能有效减少西达本胺不良反应的新化合物是必要而且可行的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于它是一种氘代苯甲酰胺衍生物组蛋白去乙酰化酶抑制剂，与西达本胺的药效相同，并且具有由于西达本胺的药代动力学性质，为合成新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂提供新的化合物。本专利技术提供的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1～X8分别独立地选自H或者D，并且，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8至少有一个选自D。优选的，X5＝X6、X7＝X8。式(I)所示的化合物选自如下结构：及其药学上可接受的盐。专利CN03139760报道了一种如下西达本胺的制备方法：本专利技术化合物参考上述制备方法，提供如图1所示的制备方法：化合物1选自如下结构：其中，1e可以市售可得，1a和1d可以参考WO2018081211制备得到，1b可以参考WO20171333601制备得到，1c可以参考文献Synlett(2004),(13),2319-2322。化合物2选自如下结构：其中，2b可以市售可得，2a的制备方法如下：化合物4选自如下结构：其中4b可以市售可得，4a参考WO2014062204制备得到。本专利技术还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。进一步地，所述药物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。本专利技术还提供了一种药物组合物。一种药物组合物，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。在其中一些实施方案中，本专利技术所述的药物组合物，其更进一步地包含其他抗肿瘤药物。本专利技术式(I)所示化合物在保持原化合物良好抗癌活性的基础上，通过氘代修饰，使得化合物在血浆中的药代动力学性质更好，血药峰浓度高，有效血药浓度维持时间长，可以降低给药量；通过毒性试验，发现其毒副作用低，安全性良好。前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本专利技术的详细说明定义和一般术语本专利技术将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本专利技术有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有专利
所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本专利技术的实践中去。本专利技术绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本专利技术申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本专利技术申请所控制的范围。本专利技术将应用以下定义除非其他方面表明。根据本专利技术的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75thEd.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：1999，和“March′sAdvancedOrganicChemistry”，MichaelB.Smith和Jerr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代苯甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种氘代苯甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：及其药学上可接受的盐，其中，X1～X8分别独立地选自H或者D，并且，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8至少有一个选自D。2.根据权利要求1所述的一种氘代苯甲酰胺衍生物，其特征在于，X5＝X6、X7＝X8。3.根据权利要求1～2所述的一种氘代苯甲酰胺衍生物，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下结构：及其药学上可接受的盐。4.一种药物组合物，包含治疗有...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，阳杨，邓泽平，成佳，唐立明，王岳奇，陈芳军，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43