一种治疗心衰的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种治疗心衰的药物组合物，所述药物组合物能够减少心肌细胞的负荷量，增加心肌氧气供应的同时降低心肌氧耗量，对心肌细胞起到保护作用。在结构上，该药物组合物包含25‑35mg有效药物成分以及药学上常用的载体和辅助添加成分。同时，本发明专利技术药物安全高效，对于心衰患者来说可以长期服用。

Medicine composition for treating heart failure, preparation method and use thereof

The invention discloses a medicinal composition for treating heart failure. The medicinal composition can reduce the load of cardiomyocytes, increase the oxygen supply of cardiomyocytes and reduce the oxygen consumption of cardiomyocytes, thus playing a protective role on cardiomyocytes. Structurally, the pharmaceutical composition comprises 25 to 35 mg effective pharmaceutical ingredients, carriers and auxiliary additives commonly used in pharmacy. At the same time, the invention is safe and efficient, and can be used for a long time in patients with heart failure.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗心衰的药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，具体的说，本专利技术涉及一种治疗心衰的药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
心衰(heartfailure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因诱因为心脏负荷过重、心肌本身、舒张受限任何原因致初始心肌损伤引起结构功能低下而进行性发病。目前，随着我国人口老龄化，高血压、冠心病发病率的逐年增高，导致心衰的患病率有增加的趋势，因此急需开发临床上的新药以治疗心衰病症。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗心衰的药物组合物。本专利技术的目的还在于提供一种治疗心衰的药物组合物的制备方法和用途。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供一种治疗心衰的药物组合物，所述药物组合物以包含下式的化合物为有效药物成分：优选地，有效药物成分的含量为25-35mg。优选地，该药物组合物还可以包含药学上常用的载体和辅助添加成分，例如可以包含甘露醇、甲壳素等填充剂；甜蜜素、甘草次酸等甜味剂。本专利技术还提供一种治疗心衰的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：步骤A：0℃下，向3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐的异丙醇混悬液中依次加入三乙胺和3-氨基吡唑，加完搅拌30分钟，加热回流反应过夜，冷却，过滤收集固体得到5-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；步骤B：0℃下，向5-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮滴加三氯氧磷，加完加热回流反应2小时，反应完毕，倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体得到7-氯[1,5-a]嘧啶-5-胺；步骤C：室温下，向7-氯[1,5-a]嘧啶-5-胺的甲醇溶液中加入10％Pd/C，氢气置换三次后常压氢化过夜，反应完毕，过滤，浓缩得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；步骤D：室温下，向吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺的正丁醇中滴加50％氯乙醛水溶液，加完加热至120℃下反应8小时，反应完毕，减压浓缩，余物加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化得到白色固体咪唑并[1,2-c]吡唑并[1,5-a]嘧啶。本专利技术还提供化合物在制备治疗心衰的药物中的用途，所述化合物以包含下式的化合物为有效药物成分：本专利技术涉及的治疗心衰的药物组合物能够减少心肌细胞的负荷量，增加心肌氧气供应的同时降低心肌氧耗量，对心肌细胞起到保护作用。具体实施方式以下实施例中将大鼠详细分组，通过比较各组大鼠给药后心脏系数、心率以及左室射血分数，考察本专利技术药物对心衰的疗效和本专利技术药物治疗心衰的最佳剂量。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实验例1本专利技术药物的合成路线：步骤A：5-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮0℃下，向3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(6.15g，0.031mol)的异丙醇(100mL)混悬液中依次加入三乙胺(4.38mL)和3-氨基吡唑(2.87g，0.035mol)。加完搅拌30分钟，加热回流反应过夜。冷却，过滤收集固体得到产物(3.50g,74％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.73(s,1H)5.91(d,1H)6.54(s,2H)7.62(d,1H)11.40(br,1H)。步骤B：7-氯[1,5-a]嘧啶-5-胺0℃下，向5-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.50g，0.023mol)滴加三氯氧磷(30mL)。加完加热回流反应2小时。反应完毕，倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体得到产物(3.30g,84％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ5.30(s,2H)6.25(d,1H)6.71(s,1H)8.02(d,1H)。步骤C：吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺室温下，向7-氯[1,5-a]嘧啶-5-胺(3.30g，0.020mol)的甲醇溶液(40mL)中加入10％Pd/C(0.30g)，氢气置换三次后常压氢化过夜。反应完毕，过滤，浓缩得到产物(2.63g,100％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ5.10(s,2H)6.15(d,1H)6.61(d,1H),8.00(d,1H),8.10(d,1H)。步骤D：咪唑并[1,2-c]吡唑并[1,5-a]嘧啶室温下，向吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(2.63g，0.020mol)的正丁醇(25mL)中滴加50％氯乙醛水溶液(6.16g，0.039mol)。加完加热至120℃下反应8小时。反应完毕，减压浓缩，余物加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化得到白色固体产物(1.50g,48％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ6.20(d,1H),6.71(d,1H),7.02(d,1H),7.15(d,1H),8.05(d,1H),8.20(d,1H)。实验例2本专利技术药物对于心衰的治疗效果大鼠冠脉结扎心肌梗死后心衰模型的建立大鼠麻醉后固定、连接呼吸机；在大鼠胸左侧第3、4肋间隙行一切口，结扎冠状动脉左前降支；心电图显示ST段抬高后回置心脏，缝合。假手术组大鼠开胸后冠状动脉左前降支穿线但不结扎。将造模成活的大鼠分为模型组、本专利技术实施例1药物低剂量组、本专利技术实施例1药物中剂量组及本专利技术实施例1药物高剂量组、阳性对照组各10只；开胸后穿线未结扎大鼠10只为假手术组。模型组及假手术组大鼠每日向胃部灌注生理盐水5mL；阳性对照组大鼠每日向胃部灌注卡托普利片溶液5mL(1.5mg/ml)；本专利技术药物低剂量组、本专利技术药物中剂量组及本专利技术药物高剂量组大鼠每日分别向胃部灌注实施例1的本专利技术药物溶液3mL、5mL、10mL(1.5mg/ml)。6周后检测各组大鼠的心脏系数、心率及左室射血分数(LVEF)。心脏系数为大鼠心脏重量在体重中所占比例。文中数据采用SPSS17.0软件进行处理，计数资料采用％表示，资料采用卡方检验，计量资料采用表示，资料采用t值检验，P<0.05，数据差异具有统计学意义。治疗后各组大鼠心脏系数的比较治疗后模型组大鼠的心脏系数明显高于其余各组；模型组、本专利技术药物低剂量组、本专利技术药物中剂量组、本专利技术药物高剂量组及阳性对照组大鼠的心脏系数明显高于假手术组，P<0.05；本专利技术药物低剂量组、本专利技术药物中剂量组及本专利技术药物高剂量组大鼠的心脏系数明显低于模型组，P<0.05；本专利技术药物中剂量组及本专利技术药物高剂量组患者的心脏系数均明显低于本专利技术药物低剂量组，P<0.05，具体数据见下表。组别心脏系数(％)阳性对照组3.10±0.21假手术组2.15±0.20模型组3.48±0.32低剂量组3.21±0.25中剂量组2.52±0.43高剂量组2.57±0.40治疗后各组大鼠心脏功能的比较假手术组大鼠的心率明显低于其余各组，左心室射血分数则明显高于其余组别，P<0.05；本专利技术药物低剂量组、本专利技术药物中剂量组及本专利技术药物高剂量组大鼠的心率明显低于模型组，左室射血分数则明显高于模型组，P<0.05；本专利技术药物低剂量组、本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗心衰的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以包含下式的化合物为有效药物成分：

【技术特征摘要】
1.一种治疗心衰的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以包含下式的化合物为有效药物成分：2.根据权利要求1所述的治疗心衰的药物组合物，其特征在于，有效药物成分的含量为25-35mg。3.根据权利要求2所述的治疗心衰的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还可以包含药学上常用的载体和辅助添加成分，例如可以包含甘露醇、甲壳素等填充剂；甜蜜素、甘草次酸等甜味剂。4.一种治疗心衰的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：步骤A：0℃下，向3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐的异丙醇混悬液中依次加入三乙胺和3-氨基吡唑，加完搅拌30分钟，加热回流反应过夜，冷却，过滤收集固体得到5-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；步骤B：0℃下，向5-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮滴加三...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽，
申请(专利权)人：张丽，
类型：发明
国别省市：江苏,32