一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及一种新型的二氢吡喃酮类化合物，及其制备方法和用途。所述的二氢吡喃酮类化合物化学式如下通式I 所示，本发明专利技术经生物实验结果表明，所述的二氢吡喃酮类化合物对微管蛋白 (Tubulin) 具有良好的抑制活性，可用作制备防治与 Tubulin 相关的疾病的药物，特别是制备防治与 Tubulin 相关的癌症的药物；

Two hydrogen pirone compound and preparation method and use thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, and relates to a novel dihydropyranone compound, a preparation method and a use thereof. The chemical formula of the dihydropyranone compounds is shown in the following general formula I. The biological experiment results show that the dihydropyranone compounds have good inhibitory activity against Tubulin and can be used for the preparation of drugs for the prevention and treatment of Tubulin-related diseases, especially for the preparation of drugs for the prevention and treatment of Tubulin-related diseases. Drugs related to cancer;

【技术实现步骤摘要】
一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属药物合成领域，涉及新型二氢吡喃酮类化合物，其制备方法和应用，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与微管蛋白相关的疾病，特别是微管蛋白相关的癌症的用途。
技术介绍
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，运用科学的方法对癌症进行预防控制已成为全球最重要的公共卫生问题之一。近几十年来，随着疾病模式的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败。据有关统计，90％以上的化疗失败与肿瘤细胞的多药耐药相关，常规治疗副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。微管(microtubule)是广泛存在于各种真核细胞中的一种中空管状结构(内径约15nm，外径约24-26nm，璧厚约5nm)。其基本组成单位是由α和β微管蛋白(tubulin)结合而成的异二聚体(heterodimer)。作为真核细胞的组分，微管具有多种重要的生物学功能。近年来人们对微管参与信号转导的研究越来越多，已证明微管参与ehog、JNK、Wnt以及ERK蛋白激酶信号转导通路，信号分子可通过直接与微管作用或通过马达蛋白或通过一些支架蛋白来与微管作用。微管的信号转导功能具有重要的生物学作用，它与细胞的极化、微管的不稳定动力学行为、微管的稳定性变化、微管的方向性及微管的组织中心的位置均有关。(NogalesE.Annu.Rev.BioPhyS.Biomol.Struct.,2001,30:397-420,PhiliPE.T.,ClinicalCancerResearch2004,10(2):415-427,WittmannT.,HymanA.,Nat.CellBiof.2001,3(l):28-34,GurdersenG.G.,CookT.,CellBiol.,1999,11(l):81-94)由于微管在肿瘤细胞的生长和发育中起到非常关键的作用，使得微管成为比较理想的抗肿瘤药物研究的靶点。PM060184是2013年西班牙PharmaMar公司从马达加斯加海域采集到的海绵Lithoplocamialithistoides提取得到的一种新型聚酮类化合物，对多种肿瘤细胞增殖抑制活性均为亚纳摩尔级，而且能够克服对P-gp介导的肿瘤耐药，目前正在进行I期临床研究。(MaríaJ.Metal.,J.Am.Chem.Soc.2013,135,10164-10171,P.Avilesetal.,Eur.J.Cancer,2013,49,A888,M.Hidalgoetal.,Eur.J.Cancer,2013,49,A889)PM060184分子具有4个手性中心及多烯等复杂骨架结构，依据现有公开专利，PM060184化学全合成需要35步，这极大提高了应用开发成本(WO2007144423A1，WO2014191578A1)。基于现有技术的现状，本专利技术拟对PM060184进行构效关系研究和化学结构改造，提供新型具有较强抗肿瘤活性且化学合成难度较低的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于，提供具有通式I结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及一种含苯环或吡啶的二氢吡喃酮类化合物，该类化合物对多种肿瘤细胞具有亚纳摩尔抑制增殖活性，从而发挥防治癌症的作用。其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为-CH2-CH＝CH-CH3。本专利技术的目的之二在于，提供通式I所示化合物的制备方法。本专利技术的目的之三在于，提供包含通式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的目的之四在于，提供通式I所示化合物或其药学上可接受盐在制备防治肿瘤的药物中的应用。第一方面，本专利技术提供具有通式I结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为-CH2-CH＝CH-CH3。第二方面，本专利技术提供如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：第三方面，本专利技术提供如第一或第二方面所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、或铵盐；或与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐、或与乙醇胺盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成酯后的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、或乙酸盐。第四方面，本专利技术提供了一种制备第一～第三方面中任一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括如下步骤：(1)由片段B脱保护制备片段C；(2)片段C发生缩合反应制得片段D；(3)片段D与片段A发生偶联反应制备得通式I所示化合物。本专利技术提供了含有治疗有效量的上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂。本专利技术中，优选的化合物具有如下结构：以化合物1-1为例，本专利技术的化合物的制备过程如下：以1,3-丙二醇为原料，用TBS对羟基进行选择性保护，然后经过Dess-Martin氧化得到醛，与手性试剂进行羟醛缩合，构建两个手性中心；将裸露的羟基进行TBS保护，将手性辅基脱去；羟基氧化成醛然后与膦试剂进行Wittig反应；酯基用DIBAL-H还原成醇，然后用MnO2氧化成醛；然后与膦试剂进行Stork-Zhao反应得到顺式碘代烯烃；然后选择性脱除伯羟基的TBS保护基，然后将羟基经二氧化锰氧化生成醛，与膦试剂发生Wittig-Hornor反应，最后在浓盐酸的作用下关环得到片段A。以1,3-丙二醇为原料，用TBDPS对羟基进行选择性保护，然后经过Dess-Martin氧化得到醛，然后与膦试剂进行Stork-Zhao反应得到顺式碘代烯烃。与叔丁基(S)-(1-氨基-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基)氨基甲酸进行偶联反应，然后将Boc保护脱去，与3-丁基锡基丙烯酸进行缩合得到锡中间体；与片段A发生偶联反应构建基本骨架。将TBDPS保护基脱去得到羟基，进行甲酰胺化得到目标产物。本专利技术测试了所述化合物对人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞HT-29和人肝癌细胞HepG2的体外增殖抑制作用，结果显示，本专利技术的化合物显示出较好的癌细胞增殖抑制作用，其中化合物1-1对HepG2细胞系显示出强烈抑制作用，效果与对照化合物PM060184相当，但合成路线比PM060184少五步，更加简单高效，使得合成成本下降；本专利技术的化合物可以进一步研制开发新型的微管蛋白抑制剂和抗肿瘤药物。本专利技术中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；本专利技术中，本专利技术的新型二氢吡喃酮类化合物尤其可制备微管蛋白抑制剂和抗肿瘤药物。由于微管蛋白在细胞分裂中有极其重要的作用，所以抑制微管蛋白可以抑制多种恶性肿瘤增殖；本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式I所示结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为-CH2-CH=CH-CH3。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：。4.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、或铵盐；或与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐、或与乙醇胺盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成酯后的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，崔洪，任素梅，王玉杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31