一种马来酸茚达特罗的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法，具体涉及以8‑苄氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基喹啉、(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺盐酸盐、钯/碳和马来酸为原料，经手性还原反应、TBS羟基保护反应、缩合反应和氢化还原反应四步反应，本发明专利技术提供的马来酸茚达特罗的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

Preparation of Datlow maleate

The present invention relates to a preparation method of indazolitatriol maleacid, in particular to 8 benzyloxy 820 5 820 (2 820bromoacetyl) 820 8202 820hydroxquinoline, (R) 8202 820methyl 820CBS 820oxoxoxazazazazoliborane, tertbutdididimethmethsilsilsilsilsiltrifluoromethsulfesteresterester, 5, 5, 6 820diediediediemethyl 8202, 3 dihydrodihydrodihydrogen 8201H dihydrochlorichloridihydrochloridimethyl 8202 8202, 3 dihydrodihydrodihydrodimethyl 820methyl 820methyl 820methyl 8202 820Salt, Palladium/Carbon and Maleic Acid The preparation method of indoterol maleate provided by the invention is a high yield, low cost, environmental protection, easy operation and suitable for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸茚达特罗的制备方法
本专利技术涉及化学物质领域，具体涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。
技术介绍
茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点，本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。临床研究数据显示，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。目前国内该药只有恒瑞医药在做申报，原研反应步骤长达19步，该方法成本较高，操作困难。因此需要开发一条成本较低、便于操作、便于工业化生产的合成工艺。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的马来酸茚达特罗的制备方法。本专利技术采用以下技术方案：一种马来酸茚达特罗的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉和R-Me-CBS的甲苯溶液加入到溶剂中，用氮气保护，用冰盐浴降温，滴加硼烷四氢呋喃溶液，加毕后继续保持低温反应；1-3h反应完毕，淬灭，旋干反应液，加水和乙酸乙酯分液，有机层干燥，浓缩得到中间体1；步骤二：将步骤一得到的中间体1加入到DMF中，降温，滴加保护基和2,6-二甲基吡啶，加毕后继续反应1-3h；反应完后加甲醇淬灭，再加入EA和环己烷和食盐水分液，干燥浓缩有机相得到中间体2；步骤三：将步骤二得到的中间体2加入到乙腈中，加入碳酸钾和5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，升温反应5h，滤去不溶物后加乙酸乙酯和水，分液、有机层干燥、浓缩；浓缩后加入THF和脱保护试剂，反应5h后，加入乙酸乙酯和水分液，有机相干燥，浓缩得到中间体3；步骤四：将步骤三得到的中间体3加入到高压釜中，加入甲醇和还原剂进行氢化还原，反应完全后过滤再用马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。优选的，步骤一中所述的溶剂为THF或甲苯。优选的，步骤一中所述的溶剂体积为所述8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉体积的5-10倍。优选的，步骤二中所述的DMF可用THF、二氯甲烷或甲苯来替换。优选的，步骤二中所述的2,6-二甲基吡啶可用咪唑、DMAP、碳酸钾或三乙胺来替换。优选的，步骤二中所述的保护基为TBSOTF或TMSCl。优选的，步骤三中所述的碳酸钾可换为氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶。优选的，步骤三中所述的乙腈可换为甲醇、乙醇、DMF或1,4-二氧六环。优选的，步骤三中所述的脱保护试剂为四丁基氟化铵或醋酸水体系。优选的，步骤四中所述的甲醇可换为乙醇或THF；所述还原剂为[Pd/C]、Pd(OH)2或醋酸钯。。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术制备路线新颖，简化了反应步骤，提高了收率，方便了后处理，降低了合成成本，提高了产品质量，纯度高。2)本专利技术原料易得，便于工业化。附图说明图1为本专利技术实施例马来酸茚达特罗的合成路线图。具体实施方式以下结合实施例，对本专利技术中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1本实施例提供一种马来酸茚达特罗的制备方法，具体包括以下步骤：步骤一：将8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉90g和R-Me-CBS的甲苯溶液15ml(1.8M)加入到THF900ml中，氮气保护，冰盐浴降温到-10℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液294ml(1M)，3h滴加完毕，继续低温反应1h；加入250ml甲醇淬灭，旋干反应液，加300ml乙酸乙酯和300ml水分液，有机相干燥旋干得72.5g中间体1，收率：81％。步骤二：将70.2g中间体1加入到260mlDMF中，氮气保护，冰浴降温，缓慢加入99.8gTBSOTF和40.3g2,6-二甲基吡啶，加毕，自然恢复至室温反应1h；加入45ml甲醇淬灭，再加入500ml乙酸乙酯：环己烷＝1:1的混合溶液和500ml食盐水；分离有机相，并用食盐水洗涤2次，旋干有机相，用环己烷析晶得75.4g中间体2，收率为80％。步骤三：将70g中间体2加入到700ml乙腈中，再加入40g碳酸钾38g5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，升温至回流反应5h；降至室温，滤去不溶物后，浓缩至基本至干，加入500ml乙酸乙酯和500ml水分液，有机相干燥旋干；再加入400mlTHF溶清后加入55g四丁基氟化铵，室温搅拌3h；加入500ml水，旋干THF，再加入500ml乙酸乙酯萃取分液，有机相干燥旋干得50g中间体3，收率为75％。步骤四：将40g中间体3和400ml甲醇加入到高压釜中，加入4gPd/C，升温至40℃，加压氢化；5h反应完毕，滤除Pd/C，加10g马来酸在滤液中搅拌反应1h；浓缩析晶得马来酸茚达特罗产品38.1g；收率为90％。实施例2本实施例提供一种马来酸茚达特罗的制备方法，具体包括以下步骤：步骤一：将8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉90g和R-Me-CBS的甲苯溶液15ml(1.8M)加入到THF900ml中，氮气保护，冰盐浴降温到-10℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液294ml(1M)，3h滴加完毕，继续低温反应1h；加入250ml甲醇淬灭，旋干反应液，加300ml乙酸乙酯和300ml水分液，有机相干燥旋干得71g中间体1，收率为79％。步骤二：将70.2g中间体1加入到260mlDMF中，氮气保护，冰浴降温，缓慢加入99.8gTBSOTF和40.3g2,6-二甲基吡啶，加毕，自然恢复至室温反应1h；加入45ml甲醇淬灭，再加入500ml乙酸乙酯：环己烷＝1:1的混合溶液和500ml食盐水；分离有机相，并用食盐水洗涤2次，旋干有机相，用环己烷析晶得77g中间体2，收率为82％。步骤三：将70g中间体2加入到700ml乙腈中，再加入40g碳酸钾38g5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，升温至回流反应5h；降至室温，滤去不溶物后，浓缩至基本至干，加入500ml乙酸乙酯和500ml水分液，有机相干燥旋干；再加入400mlTHF溶清后加入55g四丁基氟化铵，室温搅拌3h；加入500ml水，旋干THF，再加入500ml乙酸乙酯萃取分液，有机相干燥旋干得52g中间体3，收率为78％。步骤四：将40g中间体3和400ml甲醇加入到高压釜中，加入4gPd/C，升温至40℃，加压氢化；5h反应完毕，滤除Pd/C，加10g马来酸在滤液中搅拌反应1h；浓缩析晶得马来酸茚达特罗产品38.8g；收率为92％。以上所述，仅是本专利技术的较佳实施例而已，并非对本专利技术的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本专利技术要求的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将8‑苄氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基喹啉和R‑Me‑CBS的甲苯溶液加入到溶剂中，用氮气保护，用冰盐浴降温，滴加硼烷四氢呋喃溶液，加毕后继续保持低温反应；1‑3h反应完毕，淬灭，旋干反应液，加水和乙酸乙酯分液，有机层干燥，浓缩得到中间体1；步骤二：将步骤一得到的中间体1加入到DMF中，降温，滴加保护基和2,6‑二甲基吡啶，加毕后继续反应1‑3h；反应完后加甲醇淬灭，再加入EA和环己烷和食盐水分液，干燥浓缩有机相得到中间体2；步骤三：将步骤二得到的中间体2加入到乙腈中，加入碳酸钾和5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺盐酸盐，升温反应5h，滤去不溶物后加乙酸乙酯和水，分液、有机层干燥、浓缩；浓缩后加入THF和脱保护试剂，反应5h后，加入乙酸乙酯和水分液，有机相干燥，浓缩得到中间体3；步骤四：将步骤三得到的中间体3加入到高压釜中，加入甲醇和还原剂进行氢化还原，反应完全后过滤再用马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。

【技术特征摘要】
1.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉和R-Me-CBS的甲苯溶液加入到溶剂中，用氮气保护，用冰盐浴降温，滴加硼烷四氢呋喃溶液，加毕后继续保持低温反应；1-3h反应完毕，淬灭，旋干反应液，加水和乙酸乙酯分液，有机层干燥，浓缩得到中间体1；步骤二：将步骤一得到的中间体1加入到DMF中，降温，滴加保护基和2,6-二甲基吡啶，加毕后继续反应1-3h；反应完后加甲醇淬灭，再加入EA和环己烷和食盐水分液，干燥浓缩有机相得到中间体2；步骤三：将步骤二得到的中间体2加入到乙腈中，加入碳酸钾和5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，升温反应5h，滤去不溶物后加乙酸乙酯和水，分液、有机层干燥、浓缩；浓缩后加入THF和脱保护试剂，反应5h后，加入乙酸乙酯和水分液，有机相干燥，浓缩得到中间体3；步骤四：将步骤三得到的中间体3加入到高压釜中，加入甲醇和还原剂进行氢化还原，反应完全后过滤再用马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。2.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为THF或甲苯。3.根据权利要求1所述的一种马来酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，杨阳，
申请(专利权)人：南京法恩化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32