吡喃并二吡啶化合物制造技术

披露了由式(I)至(XXII)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。

Pyridine and two pyridine compounds

The compounds expressed by formula (I) to (XXII) or their pharmaceutically acceptable salts are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡喃并二吡啶化合物
本专利技术涉及一种具有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体抑制作用的吡喃并二吡啶化合物及其药学上可接受的盐。
技术介绍
已知在中枢神经系统中，自突触前部释放的谷氨酸对兴奋性信号传导发挥重要作用。该作用是通过与存在于突触后部的谷氨酸受体结合而产生，并且这些谷氨酸受体分为离子通道型受体和G蛋白偶联受体，前者进而分为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、海人草酸(kainate)受体等。其中，AMPA受体是于脑内广泛地表达的受体，并且在快速兴奋性突触传递或突触可塑性的调节中发挥主要作用。已知AMPA受体由此在生理上发挥重要作用，因此其功能异常例如会使存在AMPA受体的神经异常地兴奋，而与各种疾病相关。此类疾病的实例包括癫痫，各种疼痛(末梢神经性疼痛、中枢神经性疼痛与伤害感受性疼痛(分别包括慢性、急性或间歇性疼痛))，多发性硬化症等各种脱髓鞘性疾病，帕金森氏症、阿兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病与AIDS性神经障碍等各种神经退行性疾病，焦虑、抑郁症、双相情感障碍、依赖性抑郁、药物滥用与精神分裂症等各种精神性疾病，脑缺血、头部外伤、脑脊髓损伤、震颤、肌张力障碍与运动障碍等运动功能障碍，自闭症等发展障碍。因此，预期AMPA受体的抑制剂(AMPA抑制剂)用于这些疾病的治疗，尤其已知其对治疗癫痫有用(非专利文献1)。癫痫是罹患率最高的中枢神经疾病之一，全世界约有5,000万或以上的患者。世界卫生组织将其定义为“由各种病因导致的慢性脑疾病，主要特征为源于大脑神经元的过度放电的反复发作(癫痫发作)，其伴有富于变化的临床以及检查所见的表现”。已知的癫痫发作的实例包括，例如单纯部分性发作、复杂部分性发作及继发全面性发作等部分性发作，失神发作，肌阵挛性发作，阵发性发作，强直性发作，强直阵发性发作，失张性发作，结节性硬化症，Dravet综合征，进行性肌阵挛性癫痫，拉氏症(Lafora'sdisease)，Unverricht-Lundborg病，齿状核红核苍白球路易体萎缩症，脆弱X染色体综合征，West综合征及Lennox-Gastaut综合征等。癫痫的治疗是以利用抗癫痫药的药物疗法为基础。癫痫治疗的目标在于消除癫痫发作及避免治疗所伴随的副作用。使用抗癫痫药物的治疗原则上是自单剂开始。单剂治疗通常是利用2至3种不同的药剂依序进行，在如此用药无效果的情形时，进行多剂并用治疗。预期新发病的癫痫患者的约70％可利用抗癫痫药治疗而缓解发作。然而，已知剩余的约30％的患者即便借由包含多剂并用疗法的药物治疗，也难以抑制癫痫发作。一般认为癫痫发作是因部分神经的异常兴奋发展为神经元整体的异常同步放电而引起，大量报告有谷氨酸神经元、尤其是AMPA受体对其发生及传导发挥中心作用。例如报告有于大鼠荷苞牡丹碱(RatBicuculline)诱发痉挛模型中，AMPA抑制剂会抑制痉挛的发生与传导(非专利文献2和非专利文献3)，此外已知于广泛的痉挛模型中，AMPA抑制剂显示出强力的抗痉挛作用(非专利文献4与非专利文献5)。此外，已知即便是在引起极严重且持续的痉挛的癫痫连续状态模型中，AMPA抑制剂也具有停止发作的作用，因此还预期可将AMPA抑制剂应用于癫痫连续状态(非专利文献6)。报告有与人体内类似，在自癫痫患者采集的包含癫痫焦点的海马神经元中，AMPA受体的表达也上升(非专利文献7)。此外，报告有AMPA受体抑制剂于人体内具有抗痉挛作用，因此对于AMPA受体抑制剂尤其预期其作为治疗癫痫的药剂的有效性(非专利文献5)。如上所述，预期AMPA抑制剂能够成为用于例如癫痫的各种中枢神经疾病的治疗药，但已知以与主药效大致同等或低于其的用量，会引起镇静或协调运动失调等中枢神经系统抑制作用(非专利文献8)。据报告如果在人体内使使用量递增，则中枢神经系统抑制作用降低(非专利文献9)；然而产生如下难题：由于在中至高用量的情况下观察到中枢神经系统抑制作用，故而会降低需要长期服用的癫痫患者的生活质量，并且导致用量受到限制。作为具有AMPA受体抑制作用的化合物，已知有以下的化合物(专利文献1)。[化学式1]其中，A1、A2及A3可各自独立地是C6-14芳香族烃环基或5至14元芳香族杂环基，X1、X2及X3可各自独立地是单键，Q可为氧原子，Z可为碳原子，R1与R2可以彼此键结以使得CR2-ZR1形成由C＝C所表示的碳-碳双键，并且R3可键结于A3上的任一原子而与该原子一起形成可经取代的5至8元杂环。具体地，在专利文献1中，作为实例9，披露了具有下述式所表示的三环骨架的化合物。[化学式2]引用清单专利文献专利文献1：国际公开第02/22587号非专利文献[非专利文献1]DanielaCatarzi等人，MedicinalResearchReviews[药物研究综述],vol.27,No.2,pp.239-278,2007[非专利文献2]RogawskiMA等人，ActaNeurolScandSuppl[斯堪地纳维亚神经病学学报增刊].2013；(197):9-18[非专利文献3]AlfonsoTortorella等人，JPET280:1401-1405,1997[非专利文献4]DeSarro等人，CurrTopMedChem[药物化学热点话题].2005；5(1):31-42[非专利文献5]RussoE等人，ExpertOpinInvestigDrugs[研究性药物专家意见].2012Sep；21(9):1371-89。[非专利文献6]BritaFritsch等人，Epilepsia[癫痫],51(1):108-117,2010[非专利文献7]HosfordDA等人，JNeurosci[神经科学杂志]1991；11:428-434[非专利文献8]Shun-ichiYamaguchi等人，EpilepsyResearch[癫痫研究],15(1993)179-184[非专利文献9]HanadaT.ExpertOpinDrugDiscov[药物研发专家意见].2014Feb24,9(4):449-458
技术实现思路
本专利技术的目标在于提供一种具有AMPA受体抑制作用和降低的中枢神经系统抑制作用的可用作癫痫治疗剂的新颖化合物或其药学上可接受的盐。诸位专利技术人为了解决上述目标而全力地进行了研究，结果发现了具有AMPA受体抑制作用和降低的中枢神经系统抑制作用的新颖吡喃并二吡啶化合物或其药学上可接受的盐。综上，本专利技术涉及以下列出的＜1＞至＜24＞。＜1＞一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自下组，该组由以下组成：9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：[化学式3]2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：[化学式4]2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：[化学式5]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自下组，该组由以下组成：9‑(2‑氯苯基)‑7‑(吡啶‑3‑基)‑6H‑吡喃并[3,2‑b:5,4‑b']二吡啶‑8(7H)‑酮：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.13 JP 2015-2228051.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自下组，该组由以下组成：9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡嗪-2-甲腈：9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈：9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑川利树，吉田融，慎光玉，小林义久，福元浩德，武田邦稔，大桥芳章，小竹真，涩口朋之，渡边亨，北阳一，广田信介，福山尚，镰田恭明，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP