一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及化合物领域，具体涉及一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用，所述普罗布考衍生物具有如通式I所示结构。本发明专利技术所提供的普罗布考衍生物可用于包括糖尿病、心脑等血管疾病或其并发症的预防和治疗，可有效用于降低血糖、降低血脂、降低胆固醇、降低体重、降甘油三酯、抗炎和抗氧化等，具有广阔的应用前景。

Probucol derivative, preparation method and application thereof

The invention relates to the field of compound, in particular to a probucol derivative and a preparation method and application of the probucol derivative, such as the structure shown in the general type I. The probucol derivative provided by the invention can be used to prevent and treat vascular diseases such as diabetes, heart and brain, or its complications. It can be used to reduce blood sugar, reduce blood lipids, reduce cholesterol, reduce weight, reduce triglycerides, anti-inflammatory and antioxidant, and has a broad application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种普罗布考衍生物及其制备方法与不同疾病领域的应用。
技术介绍
肥胖容易导致糖、脂代谢紊乱，而糖、脂代谢紊乱是糖尿病、动脉粥样硬化和衰老的主要原因。糖和脂代谢可以在上述疾病中独立发生也常常同时出现。由于生物大分子糖基化的结果，糖尿病患者更容易导致脂代谢紊乱从而发生各类并发症，如肾病、视网膜病变、神经病变、动脉粥样的心脑血管疾病、肿瘤和神经退行性病变。糖尿病并发症，特别是血管性并发症是导致患者死亡的主要原因。普罗布考(probucol)是二十世纪七十年代在美国上市的降脂药物。该药物具有极强的抗氧化活性，能降低血脂、抑制LDL过氧化、延缓动脉粥样硬化和降低心脑血管事件。目前作为重要的降脂药，特别是对于家族性高血脂患者，普罗布考仍然受到广泛应用和重视。已公开的专利公开了普罗布考的不同用途，如US3862332公开了普罗布考降低血清胆固醇的应用，US4985465公开了普罗布考在抑制病毒及转录病毒感染方面的应用，CN200810246677.8和CN201610591938.4公开了普罗布考联合他汀类药物的应用，CN200880007795.1公开了普罗布考在慢性肺阻方面的应用。普罗布考的化学结构如下：由于普罗布考药物本身降低血糖和血脂的药效相对较弱，和导致部分患者QT间期延长原因，在使用范围方面受到限制。同时，由于普罗布考自身的理化性质，具有太高的脂溶性从而导致基本不溶于水，生物利用度很低，药物吸收的波动性比较大。因此，普罗布考在临床使用上需要进一步的改进。为了解决普罗布考本身存在的缺陷，专利中公开了一些手段，如US5262439公开了利用前药技术在普罗布考的酚羟基上引入一个或两个酯基从而增加水溶性，US9650332和CN201710107801.1公开了利用前药手段引入水溶性基团，并治疗相关疾病。US20030064967公开了普罗布考单酯及药学上可接受的盐及前药，及其在升高HDL方面的应用，CN98807171普罗布考单酯在治疗心血管疾病和炎性疾病中的应用，US6121319公开了普罗布考单酯在治疗心血管疾病和炎性疾病中的应用，CN200880016419.9公开了普罗布考衍生物在治疗糖尿病方面的应用，CN200810167035.9公开了AGI-1067和泛硫乙胺联合应用。其中，AGI-1067是普罗布考的衍生物一种，通过在普罗布考的一个酚羟基上面形成单琥珀酸酯而获得，如专利WO98/09781和WO2007/044726。由于引入羧基而增加了水溶性，部分解决了普罗布考的一些理化性质上的缺陷。同时，AGI-1067保持了普罗布考的核心结构，因此具有抗氧化性和抗炎性质。其化学结构如下：普罗布考及其单琥珀酸酯衍生物AGI-1067在临床研究表明：在降低胆固醇和LDL-C、改善胰岛素抵抗、降低血糖HbA1c、多种血管内皮因子和炎性因子、促进氧化应激相关酶表达、抗动脉粥样硬化、显著较少新发生糖尿病和显著较少稳定型心脑血管事件等方便表现出共性和差异。从而说明以普罗布考为基础的系列化合物在治疗糖尿病并发心血管疾病方面具有很大前景。理论和临床实践证明，目前单一靶点的药物干预糖尿病并发心血管疾病方面缺乏理想的有效性，从而预示相应治疗药物需要对糖代谢、脂代谢和炎症反应均具有良好作用的多功能化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种普罗布考衍生物，本专利技术所提供的普罗布考衍生物具有如通式I所示结构：其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基(即所述烷基或烷氧基中烷基上的氢，下同)可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；Q不存在或为-CR5R6，其中，R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；所述氨基可选被含有C1-C6的支链或直链烷烃或3至5元的环烷烃取代；Z选自芳基或烷基；所述烷基可选被卤素、羟基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；所述芳基可选被卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；其中，R12和R13相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰基、氰基、氨基、硝基、卤素、饱和杂环、芳基或杂芳基；R12和R13可独立成环；优选：R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个(优选一个)羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；更优选R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基、烷氧基；所述碳原子数为1～6的烷基、烷氧基中的氢可选被一个羟基、羧酸基、氰基、氨基取代；Q不存在或为-CR5R6，其中，R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基或芳基；所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，更优选均为甲基；所述芳基可选被羟基、烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、酰胺基、磺酰基、醚或卤素取代，优选单环芳烃，更优选苯环；Z选自单环取代的芳基或C1-C6的直链或支链烷基；其中，所述烷基可选被卤素、羟基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；所述单环取代的芳基可选被卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、氰基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；其中，R12和R13相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰基、氰基、氨基、卤素、饱和杂环、芳基或杂芳基；R12和R13可独立成环；上述R1、R2、Q、Z、R12和R13中：所述环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述烯基选自包含至少一个C＝C双键和2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选C3-C8烯基；所述氨基为-N-烷基或-N-环烷基，所述-N-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述-N-环烷基中的环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物具有如通式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物具有如通式I所示结构：其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；Q不存在或为-CR5R6，其中，R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；所述氨基可选被含有C1-C6的支链或直链烷烃或3至5元的环烷烃取代；Z选自芳基或烷基；所述烷基可选被卤素、羟基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；所述芳基可选被卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、氰基、氨基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；其中，R12和R13相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰基、氰基、氨基、硝基、卤素、饱和杂环、芳基或杂芳基；R12和R13可独立成环；优选：R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；更优选R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基、烷氧基；所述碳原子数为1～6的烷基、烷氧基中的氢可选被一个羟基、羧酸基、氰基或氨基取代；Q不存在或为-CR5R6，其中，R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基或芳基；所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，更优选均为甲基；所述芳基可选被羟基、烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、酰胺基、磺酰基、醚或卤素取代，优选所述芳基为单环芳烃，更优选为苯环；Z选自单环取代的芳基或C1-C6的直链或支链烷基；其中，所述C1-C6的直链或支链烷基可选被羟基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；所述单环取代的芳基可选被卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、氰基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；其中，R12和R13相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰基、氰基、氨基、卤素、饱和杂环、芳基或杂芳基；R12和R13可独立成环；进一步优选所述R1、R2、Q、Z、R12和R13中：所述环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述烯基选自包含至少一个C＝C双键和2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选C3-C8烯基；所述氨基为-N-烷基或-N-环烷基，所述-N-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述-N-环烷基中的环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述醚为-O-烷基，所述-O-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述芳基选自任选取代的6至20个碳原子的芳香性烃基，优选为单环芳烃、双环芳烃或多环芳烃；更优选所述芳基为苯环；所述杂芳基选自至少包含一个杂原子的5至7元的单环芳香环或8元至12元的双环芳香环，所述杂原子选自N，O或S，其余为碳；优选所述杂原子个数为1至4个，更优选1至3个；所述酯基为-(O)C-取代基，所述取代基为烷基或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；所述酰胺基为-NHC(O)-取代基，所述取代基选自烷烃或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；所述磺酰基为-NHS(O)2-取代基，所述取代基选自烷烃、环烷基或芳基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷烃，或3-5元单环环烷烃，或单环芳基；所述饱和杂环选自4到12元的单环、双环或三环的饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自N,O或S；杂原子个数为1到4，优选1到3，更优选1或2个，优选单环。2.根据权利要求1所述的普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物具有如通式II所示结构：其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基，所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；M独立地选自氢或-CO(CH2)mCONHR14，m为2～4的整数，R14选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基可选被-羧酸基、磺酸基、-ONO2、酰胺基或氰基取代；优选：R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；更优选：R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基、酯基、羧酸基、氨基、酰胺基、磺酰基、芳基或杂芳基取代；进一步优选：当M为氢时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基、酯基、羧酸基、氨基、酰胺基、磺酰基、芳基或杂芳基取代；R3或R4各自独立地可以与相邻的酚羟基链接成环；或：当M为氢时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基取代；或：当M为-CO(CH2)mCONHR14时，m为2～3(优选2)，R14为C2-C6直链或支链的烷基，所述烷基的末端可选被羧酸基或磺酸基取代；进一步优选所述通式II所示结构中：所述环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述烯基选自包含至少一个C＝C双键和2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选C3-C8烯基；所述氨基为-N-烷基或-N-环烷基，所述-N-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述-N-环烷基中的环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述醚为-O-烷基，所述-O-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述芳基选自任选取代的6至20个碳原子的芳香性烃基，优选为单环芳烃、双环芳烃或多环芳烃；更优选所述芳基为苯环；所述杂芳基选自至少包含一个杂原子的5至7元的单环芳香环或8元至12元的双环芳香环，所述杂原子选自N，O或S，其余为碳；优选所述杂原子个数为1至4个，更优选1至3个；所述酯基为-(O)C-取代基，所述取代基为烷基或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；所述酰胺基为-NHC(O)-取代基，所述取代基选自烷烃或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；所述磺酰基为-NHS(O)2-取代基，所述取代基选自烷烃、环烷基或芳基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷烃，或3-5元单环环烷烃，或单环芳基。3.根据权利要求1所述的普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物具有如通式III所示结构：其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；n为1～4的整数，X为N或O；R7选自氢或烷基，所述烷基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酰基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基、芳环、杂芳环或卤素取代；优选：R1、R2各自独立地选自C2-C5支链或直链烷基，所述C2-C5支链或直链烷基可选被一个或多个羟基、羰酸基、磺酸基或氨基取代；R5和R6各自独立地选自烷基或芳基；所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，所述芳基选自取代的芳香性烃基，优选R5、R6各自独立地选自甲基、乙基或苯环；n为2～3的整数；R7为氢或C1-C6支链或直链烷基；所述C1-C6支链或直链烷基可选被一个或多个酰基、酯基、或磺酸基取代；更优选：R1、R2独立地选自C2-C5支链或直链烷基，所述C2-C5支链或直链烷基可选被一个或多个羟基、酯基或磺酸基取代；n为2～3的整数，X为N或O，R7为氢、甲基或乙基；R5和R6为甲基；进一步优选：所述环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述烯基选自包含至少一个C＝C双键和2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选C3-C8烯基；所述氨基为-N-烷基或-N-环烷基，所述-N-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述-N-环烷基中的环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；所述醚为-O-烷基，所述-O-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述芳基选自任选取代的6至20个碳原子的芳香性烃基，优选为单环芳烃、双环芳烃或多环芳烃；更优选所述芳基为苯环；所述杂芳基选自至少包含一个杂原子的5至7元的单环芳香环或8元至12元的双环芳香环，所述杂原子选自N，O或S，其余为碳；优选所述杂原子个数为1至4个，更优选1至3个；所述酯基为-(O)C-取代基，所述取代基为烷基或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；所述酰胺基为-NHC(O)-取代基，所述取代基选自烷烃或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；所述磺酰基为-NHS(O)2-取代基，所述取代基选自烷烃、环烷基或芳基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷烃，或3-5元单环环烷烃，或单环芳基。4.根据权利要求1所述的普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物具有如通式IV所示结构：其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基，所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1、R2、R3或R4可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；M选自氢或-CO(CH2)mCONHR14，m为2～4的整数，R14选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基可选被-羧酸基、磺酸基、-ONO2、酰胺基或氰基取代；R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；所述氨基可选被含有C1-C6的支链或直链烷烃或3至5元的环烷烃取代；优选：R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；所述烷基或烷氧基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；M选自氢或-CO(CH2)mCONHR14，m为2～4的整数，R14选...

【专利技术属性】
技术研发人员：律嵩，谢文委，何双江，
申请(专利权)人：北京德默高科医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11