用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为TASK-1和TASK-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶衍生物制造技术

本申请公开了作为TASK‑1和TASK‑3通道的选择性阻断剂的2‑苯基‑3‑(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，其用于治疗和/或预防呼吸病症，包括睡眠相关的呼吸病症诸如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾。

2- phenyl -3- (piperazine methyl) imidazo [1,2-A] pyridine derivatives as TASK-1 and TASK-2 channel blockers for the treatment of sleep related respiratory diseases

The present application is disclosed as a 2 selective blocking agent of TASK 1 and TASK 3 channels (piperazine subgroup methyl) imidazole and [1,2 a] pyridine derivatives, which are used for the treatment and / or prevention of respiratory diseases, including sleep related respiratory diseases such as obstructive and central sleep apnea and snoring.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为TASK-1和TASK-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶衍生物本申请涉及新型的2-苯基-3-(哌嗪子基(piperazino)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防呼吸病症，包括睡眠相关的呼吸病症诸如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药物的用途。钾通道是参与大量不同生理过程的几乎普遍存在的膜蛋白。其也包括神经元和肌肉细胞的膜电位和电兴奋性的调节。钾通道分为三种主要群组，其区别在于跨膜结构域的数目(2、4或6)。其中两个孔形成结构域被四个跨膜结构域侧接(flankiert)的钾通道的群组被称为K2P通道。功能上，K2P通道基本上独立于时间和电压地介导K+背景电流，并且对于维持静息膜电位的贡献至关主要。K2P通道家族包括15个成员，其基于序列、结构和功能的相似性被分成6个亚家族:TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。特别感兴趣的是TASK(TWIK-相关的酸敏感性K+通道)亚家族的TASK-1(KCNK3或K2P3.1)和TASK-3(KCNK9或K2P9.1)。功能上，这些通道的特征在于，在维持电压非依赖性动力学期间，“泄露”或“背景”电流流经它们，其中它们通过增加或降低其活性而响应于多种生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值的变化的敏感反应：在酸性pH值下，通道被抑制，而在碱性pH值下，它们被活化。TASK-1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。TASK-1的相关表达可以在大脑、脊髓神经节、舌下神经和三叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃以及在T淋巴细胞上得到证实。TASK-3主要在中枢神经系统中表达。TASK-3的相关表达可以在大脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球的神经上皮细胞和肺以及在T淋巴细胞上得到证实。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中发现较少的表达。TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道在脑干的呼吸中枢的呼吸神经元中表达，尤其是在产生呼吸节律的神经元(具有Bötzinger前复合物的腹呼吸群)和去甲肾上腺素能蓝斑以及中缝核的血清素能神经元中。由于pH依赖性，在此该TASK通道具有感受器的功能，其将细胞外的pH值变化转化成相应的细胞信号[Bayliss等人,PflugersArch.467,917-929(2015)]。TASK-1和TASK-3也在颈动脉球中表达，所述颈动脉球是一种外周化学感受器，其测量血液的pH、O2和CO2含量并将信号传递给脑干中的呼吸中枢以调节呼吸。已显示TASK-1基因敲除小鼠对缺氧和常氧性高碳酸血症具有减少的通气反应(呼吸频率和呼吸容量增加)[Trapp等人,J.Neurosci.28,8844-8850(2008)]。此外，已证实在舌下神经(第12颅神经)的运动神经元中，TASK-1和TASK-3通道具有保持上呼吸道开放的重要作用[Berg等人,J.Neurosci.24,6693-6702(2004)]。在被麻醉的猪中的睡眠呼吸暂停模型中，鼻内施用在纳摩尔范围内阻断TASK-1通道的钾通道阻断剂导致咽部呼吸肌群的缩陷性(Kollapsibilität)的抑制和上呼吸道负压反射的敏化。推测鼻内施用钾通道阻断剂使上呼吸道中的机械感受器去极化，并且通过负压反射的活化而导致上呼吸道肌群的活性增加，由此稳定上呼吸道并防止缩陷。由于上呼吸道的这种稳定作用，TASK通道阻断对于阻塞性睡眠呼吸暂停以及对于打鼾可能是非常重要的[Wirth等人,Sleep36,699-708(2013);Kiper等人,PflugersArch.467,1081-1090(2015)]。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种睡眠相关的呼吸病症，其特征在于上呼吸道阻塞的反复发作。当吸入时，通过两种相反力的一起作用确保上呼吸道的通畅。上呼吸道肌群的扩张作用抵消使管腔收缩的负腔内压力。横隔膜和其它辅助性呼吸肌肉的主动收缩在呼吸道中产生负压，由此构成呼吸的驱动力。上呼吸道的稳定性决定性地由上呼吸道的扩张肌肉的协调和收缩性质决定。颏舌肌在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制中发挥决定性作用。在扩张性补偿机制的意义上，颏舌肌的活性随着咽部压力的减小而增加。由舌下神经支配，它驱使舌头向前和向下，由此拓宽咽部气道[Verse等人,Somnologie3,14-20(1999)]。上呼吸道的扩张肌肉的张力尤其通过鼻/咽部的机械感受器/牵张受体来调节[Bouillette等人,J.Appl.Physiol.Respir.Environ.Exerc.Physiol.46,772-779(1979)]。在睡眠中具有严重睡眠呼吸暂停的患者中，通过上气道的局部麻醉，可以观察到颏舌肌的活性的额外降低[Berry等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.156,127-132(1997)]。患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者由于心血管病症诸如高血压、心肌梗死和中风具有高死亡率和发病率[Vrints等人,ActaClin.Belg.68,169-178(2013)]。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，由于脑功能受损和呼吸调节受损的缘故，存在呼吸驱动的间断性抑制。中枢性呼吸病症导致机械性呼吸停止，即在这些发作期间，没有呼吸活动；包括横隔膜在内的所有呼吸肌肉都暂时地静止。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，没有上呼吸道的阻塞。在原发性打鼾的情况下，同样没有上呼吸道的阻塞。然而，由于上呼吸道的收缩的缘故，被吸入和呼出的空气的流速增加了。这与松弛的肌群组合在一起导致口腔和咽部的软组织在空气流中扑动。这种轻微的震动产生了典型的打鼾噪声。阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、重度打鼾、呼吸功能不全综合征)是由睡眠期间上呼吸道的反复部分阻塞导致的。这导致呼吸道阻力增加，由此增加呼吸功，伴随相当大的胸内压力波动。在吸气期间，胸内负压发展可以达到如同由于阻塞性睡眠呼吸暂停期间的完全呼吸道阻塞而出现的值。对心脏、循环和睡眠质量的病理生理学影响相当于阻塞性睡眠呼吸暂停中的那些。发病机制如在阻塞性睡眠呼吸暂停中那样被推测为睡眠时的吸气期间咽部扩张肌肉的反射机制受损。通常，阻塞性打鼾是阻塞性睡眠呼吸暂停的初始阶段[Hollandt等人,HNO48,628-634(2000)]。此外，TASK通道也似乎在神经元的细胞凋亡中发挥作用。在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的自身免疫性脑脊髓炎的动物模型(一种多发性硬化的动物模型)中，TASK-1基因敲除小鼠显示减少的神经元变性。通过预防神经元凋亡，TASK通道的抑制似乎起保护神经的作用，并且因此可能有益于治疗神经变性病症[Bittner等人,Brain132,2501-2516(2009)]。此外已经描述了，T淋巴细胞表达TASK-1和TASK-3通道，并且这些通道的抑制导致T淋巴细胞刺激后的减少的细胞因子产生和增殖。TASK通道对T淋巴细胞的选择性抑制改善了多发性硬化动物模型中的疾病进程。因此，TASK通道的阻本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.10 EP 15199270.8;2016.11.02 EP 16196836.71.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物其中R1代表卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基和R2代表(C4-C6)-环烷基，其中环-CH2-基团可以被-O-代替或代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基其中*标记与毗邻羰基连接的键并且R3代表氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可以被氟取代至多三次，R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，R5代表氢、氟、氯、溴或甲基和R6代表氢、(C1-C3)-烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基或四氢-2H-吡喃-4-基氧基，其中(C1-C3)-烷氧基可以被氟取代至多三次。2.根据权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基或环丙基和R2代表环丁基、环戊基或环己基或代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基其中*标记与毗邻羰基连接的键并且R3代表氟、氯、氰基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲氧基，R4代表氢、氟或氯，R5代表氢、氟、氯、溴或甲基和R6代表氢或(C1-C3)-烷氧基，其可以被氟取代至多三次。3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氯、溴、异丙基或环丙基和R2代表环丁基、环戊基或环己基或代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基其中*标记与毗邻羰基连接的键并且R3代表氟、氯、氰基、甲基、异丙基、甲氧基或乙氧基，R4代表氢、氟或氯，R5代表氢、氯或溴和R6代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基。4.用于制备如权利要求1-3中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于在合适的还原剂的存在下使式(II)的化合物其中R1具有在权利要求1-3中给出的含义，[A]与式(III)的化合物反应其中R2具有在权利要求1-3中给出的含义，或[B]与式(IV)的被保护的哌嗪衍生物反应其中P...

【专利技术属性】
技术研发人员：M德尔贝克，M哈恩，T米勒，H迈尔，K卢斯蒂格，J莫西格，L托希，U阿尔布斯，D格林，B罗森施泰因，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE