用草酰氯制备噻吩-2-甲酰氯的方法技术

本发明专利技术公开了一种以噻吩与草酰氯为起始、在高温和短的反应时间内制备噻吩‑2‑甲酰氯的方法。

Preparation of thiophene -2- formyl chloride from acyl chloride

The invention discloses a method for preparing thiophene 2 diformyl chloride at high temperature and short reaction time starting with thiophene and oxoyl chloride.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用草酰氯制备噻吩-2-甲酰氯的方法
本专利技术公开了一种以噻吩与草酰氯为起始、在高温和短的反应时间内制备噻吩-2-甲酰氯的方法。
技术介绍
噻吩-2-甲酰氯是重要的合成中间体，例如用于合成药物和农用化学品。它们可以通过许多不同的路线来准备，每个路线都有优点和缺点。特别感兴趣的是仅需要便宜的起始材料和试剂，易于实施并且仅产生少量废物的方法。噻吩-2-甲酰氯是一种用于制备Tioxazafen的中间体，Tioxazafen是一种杀线虫剂，具有CAS330459-31-9，化学名为3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑并且其为式(THIOXA-1)的化合物。WO2014/008257A2公开了式(THIOXA-1)的化合物的制备。5-氯-噻吩-2-甲酰氯是用于制备利伐沙班(一种抗血栓形成剂)的中间体，其具有CAS366789-02-8和化学名称(S)-5-氯-N-{2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基甲基}噻吩-2-甲酰胺，其为式(RIVA-1)的化合物。US2003/0153610A1公开了利伐沙班及其制备方法，US2015/0133657A1公开了它的另一种制备方法，美国专利US6,107,519公开了所述制备方法中使用的一些前体。US4,321,399公开了通过在氯化铝存在下和在特定的惰性有机溶剂中噻吩和光气发生反应制备噻吩-2-甲酰氯。在该方法中，将噻吩加入在所述溶剂中的光气和氯化铝的预混合物中。加入噻吩后，必须通过将所得混合物倒入冰盐酸水溶液中，立即将所得混合物水解。该公开内容强调通过建议噻吩与预混物的最小连续接触来快速水解所得混合物的必要性。此外，也提出噻吩浓度较高对产率具有负面影响，建议在所得混合物中噻吩的含量仅为5％至10％。因此建议连续流反应(continuousstreamreaction)以控制这些关键参数，但是没有公开这种连续流反应。所公开的方法的连续反应的缺点是氯化铝在溶剂中的不溶性，因为形成悬浮液，其在通过泵送传送通过连续反应器装置时由于堵塞而会产生困难。显然，当公开的反应需要按比例放大生产时，所公开的“即时水解”不再可行，因此实际上强制需要连续反应器装置能确保所需的“即时水解”。Edwards等人在J.Org.Chem.1966,31,第1283至1285页，在第1284页右栏第二段中公开了噻吩对酸敏感并且在用氯化铝处理时聚合成焦油：“通过噻吩、氯化铝和相同的所述酸酐，形成的焦油如此之多，结果是没有意义的”。Geobaldo等人在Phys.Chem.Chem.Phys.,1999,1,第561至569页，在第561页右栏最后一段中提出警告，即噻吩在酸性条件下不稳定并且容易发生亲电攻击并形成稳定的低聚化合物。Kuehnhanss等人在JournalfürPraktischeChemie,1956,3,第137至145页，特别在第144页报道了噻吩与草酰氯在回流温度下的反应，该反应温度低于草酰氯的沸点61℃和噻吩的沸点84℃，然后蒸馏和皂化，产率为36.5％的噻吩-2-羧酸。在第140页报告了针对转化60小时是最佳值，获得了约35％的产率。较长的反应时间导致黑色缩合产物，90小时后不能再分离出甲酰氯。与使用氨基甲酰氯相比，草酰氯的使用表明草酰氯具有较低的反应性，导致较严苛的反应条件和较低的产率(第140页)，因此草酰氯是比氨基甲酰氯更不吸引人的羧化剂。作为羧化剂的氨基甲酰氯导致形成噻吩-2-甲酰胺，其需要与例如碱发生皂化，以提供游离酸，这又需要转化步骤以获得所需的甲酰氯。比较实施例1表明，在Kuehnhanss反应条件下即使摩尔过量5倍的草酰氯也不能提高收率，反而收率降低到约9％。需要一种制备噻吩-2-甲酰氯的方法，该方法步骤少，产率高，不需要氯化铝或氯化铵，不会像例如氯化铝那样产生大量的盐，并且不需要在扩大生产规模时强制使用连续反应器装置。出乎意料地发现了以廉价的草酰氯和噻吩为起始制备噻吩-2-甲酰氯的方法，其满足上述需求。Edwards、Geobaldo和Kuehnhanns强调噻吩对酸的敏感性及其在高温下形成低聚物甚至焦油的倾向。尤其是Kuehnhanns报道即使在由草酰氯的沸点导致的低温下也能形成焦油。这些意见不鼓励在高于草酰氯沸点的温度下，特别是在不存在酸的情况下，对噻吩进行任何处理。与此相反的是，与Kuehnhanns相比，可以在比Kuehnhanns报导的显著更高的温度下获得显著更高的产率。纯度比较高，反应时间明显缩短，不需要氯化铝，噻吩的转化完全。尽管噻吩对酸具有敏感性，但没有形成显著量的副产物。不需要进行这样的皂化和将游离酸转化为酰氯的步骤。如果没有另外说明，使用以下定义：卤素是指F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I，更优选Cl或Br；环丁砜CAS126-33-0。
技术实现思路
本专利技术的主题是用于制备式(III)的化合物的方法；该方法包括步骤ST1；ST1包含式(II)化合物与草酰氯的反应REAC1；REAC1在160至250℃的温度TEMP1下进行10秒至24小时的时间TIME1；R1是H或Cl。具体实施方式R1优选为H。优选地，草酰氯的摩尔量是式(II)化合物的摩尔量的1.5至25倍，更优选1.5至20倍，甚至更优选1.5至15倍，尤其1.5至10倍，更特别1.5至7.5倍，甚至更特别1.5至6倍。在另一个优选的实施方案中，草酰氯的摩尔量是式(II)化合物的摩尔量的1.75至25倍，更优选1.75至20倍，甚至更优选1.75至15倍，尤其1.75至10倍，更特别是1.75至7.5倍，甚至更特别是1.75至6倍。优选地，再循环任何过量的草酰氯。优选地，TEMP1为160至240℃，更优选160至230℃，甚至更优选160至220℃，特别是160至210℃。优选地，REAC1的压强PRESS1根据在REAC1的所选TEMP1下的反应混合物的蒸气压强来调节；但PRESS1也可以调整到比在所选TEMP1下的蒸气压更高的压强。比在所选TEMP1下的反应混合物的蒸汽压高的PRESS1可例如通过向反应容器施加惰性气体如氮气或氩气来调节。优选地，TIME1为0.1小时至24小时，更优选0.1小时至20小时，甚至更优选0.1小时至7.5小时，尤其0.1小时至6小时，更特别0.25至6小时，甚至更特别0.25到5.5小时。在另一个优选的实施方案中，TIME1为10秒至20小时，更优选10秒至7.5小时，甚至更优选10秒至6小时，特别是10秒至6小时，更特别是10秒至5.5小时。REAC1可以分批或连续进行。在连续进行REAC1的情况下，优选在设备DEVICE1中进行REAC1；DEVICE1优选地是管、微反应器、壳管式热交换器、板式热交换器和任何目的是从流体交换热量或交换热量进入流体的常用装置；更优选地在管中进行REAC1。将式(II)化合物与草酰氯的混合物REACMIX1在DEVICE1中加热至TEMP1。优选地，REAC1发生在DEVICE1中。优选地，TIME1是(优选在DEVICE1中)REACMIX1暴露于加热至TEMP1的时间。在TIME1期间发生REAC1。因此，TIME1优选为停留时间，并且优选为REACM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(III)化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.04 EP 15192880.1;2016.01.06 EP 16150309.9;1.制备式(III)化合物的方法，该方法包括步骤ST1；ST1包含式(II)化合物与草酰氯的反应REAC1；REAC1在160至250℃的温度TEMP1下进行10秒至24小时的时间TIME1；R1是H或Cl。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1优选为H。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，草酰氯的摩尔量是1.5至25倍。4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中：TEMP1是160至240℃。5.根据权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其中：TIME1是10秒至20小时。6.根据权利要求1至5中的一项或多项所述的方法，其中：REAC1在环丁砜存在下进行。7.根据权利要求6所述的方法，其中，环丁砜的摩尔量是式(II)化合物的摩尔量的2.5至25倍。8.根据权利要求1至7中的一项或多项所述的方法，其中，连续进行REAC1。9.制备式(THIOXA)化合物的方法，其中所述方法包括步骤ST1；R30、R31、R32、R33和R34相同或...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·佐林格，弗洛伦斯奥·萨拉戈萨道尔沃德，
申请(专利权)人：隆萨有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH