索拉贝隆两性离子及其应用制造技术

本申请涉及对下尿路症状(如，例如，膀胱过度活动症和前列腺疾病)的治疗有用的索拉贝隆两性离子。此外，本申请涉及用于治疗下尿路症状的利用索拉贝隆两性离子的药物组合物和治疗方法。本申请还涉及从索拉贝隆两性离子制备索拉贝隆盐酸盐的方法。

Zwitterion and its application in solafon

This application involves the use of Sorbon zwitterions for the treatment of lower urinary tract symptoms (e.g., overactive bladder and prostate diseases). In addition, the present application relates to pharmaceutical compositions and therapeutic methods for the use of sorafenone zwitterion for the treatment of lower urinary tract symptoms. The application also relates to the preparation of sorafenone hydrochloride from sorafenone zwitterion.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】索拉贝隆两性离子及其应用对相关申请的交叉引用本申请要求于2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,656；于2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,670；于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,327；于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,357；以及于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,574的权益，上述申请的公开内容特此通过引用被整体并入。概述本申请的实施方案涉及用于β-3-肾上腺素受体激动剂索拉贝隆(solabegron)的制备方法，和在用于制备索拉贝隆的方法中有用的化合物以及包括对治疗目的有用的化合物的组合物。β-肾上腺素受体属于介导激素肾上腺素和去甲肾上腺素的生理作用的肾上腺素受体家族。已经例如通过JRSArchet.al.,Nature,309,163-165(1984)；CWilsonet.al.,Eur.J.Pharmacol.,100,309-319(1984)；LJEmorineet.al.,Science,245,1118-1121(1989)；和A.Bianchettiet.al.Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)描述了这样的受体。在例如欧洲专利申请EP-A-0455006和EP-A-0543662中公开了对β-肾上腺素受体具有活性的苯乙醇胺衍生物。肾上腺素受体的亚型α1-、α2-、β1-、β2-和β3-可以基于其药理性质和生理效应被识别。刺激或阻断这些受体(但不包括β3)的化学试剂被广泛用于临床医学。最近，重点已经被放在特定的受体选择性，以便降低部分由与其他受体的相互作用引起的副作用。已知β-肾上腺素受体(β3和/或β-3)存在于脂肪组织和胃肠道中。具有β-肾上腺素受体激动剂活性的化合物也已经被描述为在高血糖症的治疗中是有用的；被描述为在下尿路症状(如，例如，膀胱过度活动症和前列腺疾病)的治疗中是有用的；被描述为动物生长促进剂；被描述为血小板聚集抑制剂；被描述为增强肌肉收缩剂；被描述为抗动脉粥样硬化剂；以及被描述为在青光眼的治疗中是有用的。一种特别有用的β-3肾上腺素受体激动剂是3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基]联苯基-3-羧酸(以下简称“索拉贝隆”)式I：索拉贝隆在美国专利号6,251,925中作为化合物、药物组合物和治疗方法被描述并且被要求保护，并且在美国专利号8,642,661和美国专利公布号2013/0172277A1中作为与抗毒蕈碱剂的组合疗法被描述和被要求保护。此外，Ohlstein等已经证明索拉贝隆显著降低具有中度至重度OAB的女性中的OAB的症状，表明索拉贝隆是安全的、耐受良好的，并且与安慰剂相比，未证明不良反应的显著差异。Ohlstein,E.H.,etal.,AMulticenter,Double-Blind,Randomized,Placebo-controlledTrialoftheβ3-AdrenoceptorAgonistSolabegronforOveractiveBladder,Eur.Urol.,2012,62(5),834-40。美国临时专利申请号62/020,889描述了在健康人类志愿者中进行的药物相互作用研究，使用单独以及彼此组合施用的重复口服剂量的索拉贝隆和奥昔布宁，以便评定对药代动力学参数和药效学参数的影响，如通过排尿后残余(PVR)量测量。鉴于以上公开的索拉贝隆的有益治疗性质，因此期望更大规模地生产索拉贝隆。令人遗憾地，US6,251,925中公开的用于制备索拉贝隆的实验室规模的方法虽然提供医药品质的材料但是无法经受生产规模。因此，存在对于用于生产医药级索拉贝隆的大规模方法的需求。此外，存在对于可以在用于治疗目的的组合物中有用的索拉贝隆的可替代形式的需求。在一个实施方案中，本申请描述了根据式II的固体化合物：或所述根据式II的固体化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。在一个实施方案中，本申请描述了药物组合物，所述药物组合物包括：治疗有效的量的根据式II的化合物：或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物；以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，本申请描述了用于治疗下尿路症状(以下简称“LUTS”)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效的量的根据式II的化合物或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。在另一实施方案中，本申请描述了用于治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效的量的根据式II的化合物或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。在一个实施方案中，本申请描述了用于制备根据式I-HCl的索拉贝隆盐酸盐的方法，所述方法包括使式II的两性离子与盐酸接触。在一个实施方案中，本申请描述了用于制备根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸酯，或所述根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸酯的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物的方法，所述方法包括：使根据式V的联苯胺中间体与根据式VI的亚氨代乙酰氯接触，其中所述根据式VI的亚氨代乙酰氯从N-(2-氯乙基)乙酰胺和磷酰氯的反应原位生成。在一个实施方案中，本专利技术描述了根据式III的化合物或所述根据式III的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。在一个实施方案中，本专利技术描述了根据式IV的化合物或所述根据式IV的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。在一个实施方案中，本申请描述了用于制备根据式II的索拉贝隆两性离子的方法，所述方法包括使根据式I-Na的索拉贝隆钠盐与盐酸接触。附图的简要说明图1—是式II的化合物形式I的FT-IR波谱。图2—是式II的化合物形式I的差示扫描量热曲线图。图3—示出式II的化合物形式I的X射线粉末衍射图谱。图4—是式II的化合物形式I的1HNMR波谱。图5—是式II的化合物形式I的13CNMR波谱。图6-1至6-3—示出索拉贝隆两性离子形式I晶体；从程序A获得的索拉贝隆两性离子形式II晶体；以及从实施例3的程序B获得的索拉贝隆两性离子形式II晶体的通过偏振光显微术(PLM)的晶体形态。图7—是索拉贝隆两性离子形式I(顶部线)；索拉贝隆两性离子形式II(中部)和索拉贝隆HCl盐(底部)的XRPD图谱。图8—是索拉贝隆两性离子形式II(顶部)对比索拉贝隆两性离子形式I(底部)的TGA曲线图。图9—顶部曲线图是索拉贝隆两性离子形式II的DSC曲线图，所述DSC曲线图揭示了分别在67℃(非常宽)、131℃(宽)和180℃(窄)附近达到峰值的三个热事件；底部曲线图是索拉贝隆两性离子形式I(184℃附近)和索拉贝隆HCl盐形式I(223℃附近)的DCS曲线图。图10—是列出索拉贝隆两性离子形式I和形式II的相对稳定性的测试条件和结果的表。图11—是索拉贝隆HCl盐的形式I(底部)相对于索拉贝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式II的固体化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.23 US 62/245,670;2015.10.23 US 62/245,656;1.一种根据式II的固体化合物：或所述根据式II的固体化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。2.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.3、12.6；18.6；18.9；20.9；22.4；25.3；和25.5的角度2θ(±2)表示的峰。3.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；18.8；20.6；和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。4.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；18.6；18.8；20.6；22.3和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。5.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；16.9、18.6；18.8；20.6；21.1、21.5；22.3、25.2；26.6和32.9的角度2θ(±2)表示的峰。6.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、23.7和25.8的角度2θ(±2)表示的峰。7.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在9.4、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。8.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.1、7.5、9.4、11.3、14.5、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。9.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述固体化合物是结晶固体。10.根据权利要求9所述的固体化合物，其中所述结晶固体是单一多晶型物。11.根据权利要求9所述的固体化合物，其中所述结晶固体是无水结晶固体。12.根据权利要求9所述的固体化合物，其中所述结晶固体是异丙醇溶剂化物的水合物。13.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少约97.0重量％。14.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少约99.0重量％。15.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少约99.5重量％。16.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少约99.9重量％。17.根据权利要求1所述的化合物，其中没有单一杂质以大于约0.5重量％的量存在。18.根据权利要求1所述的化合物，其中没有单一杂质以大于约0.25重量％的量存在。19.根据权利要求1所述的化合物，其中没有单一杂质以大于约0.10重量％的量存在。20.一种药物组合物，所述药物组合物包括：治疗有效的量的根据式II的固体化合物：或所述根据式II的固体化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物；以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。21.根据权利要求20所述的组合物，所述组合物还包括一种或更多种附加的治疗剂，所述治疗剂选自由下列组成的组：抗毒蕈碱剂；α肾上腺素受体阻滞剂；5-α还原酶；和磷酸二酯酶-5抑制剂。22.一种用于治疗下尿路症状(LUTS)的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效的量的根据权利要求1所述的固体化合物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述LUTS是膀胱过度活动症或前列腺疾病。24.一种用于治疗LUTS的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效的量的根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·史蒂文斯，D·赵，B·I·莫贝利，
申请(专利权)人：威力塞帕特治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US