用于治疗神经退行性和神经炎性病症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供用于诊断或治疗神经退行性或神经炎性病症的方法、组合物和试剂盒。本发明专利技术还提供用于鉴定神经退行性或神经炎性病症的调节剂的方法。

Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative and neuroinflammatory disorders

The invention provides methods, compositions and kits for the diagnosis or treatment of neurodegenerative or neuroinflammatory disorders. The invention also provides a method for identifying a regulator of neurodegenerative or neuroinflammatory conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性和神经炎性病症的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月10日提交的美国临时申请62/191,173的权益，该申请以引用的方式整体并入本文。
本专利技术技术通常涉及用于诊断和治疗神经退行性和神经炎性病症的方法和组合物，以及用于鉴定用于治疗和预防的方法的神经退行性或神经炎性病症的调节剂的方法。
技术介绍
诸如神经退行性疾病和神经炎性病症的脑部疾病是影响一大部分人群的破坏性病症。许多目前无法治愈，极度衰弱，并且随着时间推移经常导致脑结构和功能累进性恶化。由于全球老龄化人口日益增多，疾病发病率也在快速增加，因为老年人处于发展这些病症的高风险之中。目前，由于对这些疾病的病理生理学的理解有限，许多神经退行性疾病和神经炎性病症难以诊断。同时，目前的治疗无效，并且不能满足市场需求；由于人口老龄化，每年的需求量显著增加。例如：阿尔茨海默氏病(AD)的显著特点是学习和记忆逐渐但累进性下降，并且是老年人死亡的主要原因。目前全世界估计有3500万人患有这种疾病，但是因为预期寿命变长，预计到2050年这一数字将显著上升至1亿人。没有疗法；并且该疾病的病理生理机制还比较陌生。只有四种FDA批准可用于AD患者的药物，但这些药物只能缓解症状，而不改变疾病病理(不能逆转病症或防止进一步恶化)，并且在严重病症下无效。因此，早期治疗干预在AD的管理中至关重要。研究已经证实，早在记忆丧失或认知下降的实际症状实际出现之前很久AD就影响了大脑。然而，还没有用于早期检测的诊断工具，且当患者使用目前的方法诊断出患有AD时，其涉及主观临床评估，病理症状已经处于晚期状态。轻度认知损伤(MCI)被认为是AD的前驱阶段。因此，鉴定个体患有MCI的诊断工具对于AD管理至关重要。帕金森氏病(PD)是AD后世界上第二大流行的神经退行性疾病。PD是一种主要影响运动系统的神经退行性病症。这种疾病的运动症状是由于黑质(中脑的一个区域)中的多巴胺产生细胞死亡所致。最明显的疾病症状是运动相关的，包括颤抖、僵硬、运动缓慢及步行和步态困难。随着疾病的发展，思维和行为受到影响，痴呆症通常发生在疾病的晚期阶段。抑郁症是与该疾病相关的最常见的精神症状。该疾病的主要病理学标志是α-突触核蛋白积聚到神经元中称为路易体(Lewybody)的内含物中，以及黑质中的多巴胺产生细胞死亡。目前，PD是通过包括震颤、运动迟缓、僵硬和姿势失衡的临床症状来诊断的，因为还没有可靠的诊断试验或PD的标志物。据估计，全世界约有700万人患有PD。另外，由于人口老龄化，预计病例数量会显著增长。在美国，预测PD患者的数量会增加近一倍；但诸如中国的亚洲发展中国家将出现最快的增长率，预测到2030年估计将达到500万例。然而，PD的实际发病率难以评估，因为由于诊断方法的局限性，通常直到疾病发展到晚期状态才诊断出该疾病。多发性硬化症(MS)是一种炎性退行性疾病，其中保护中枢神经系统(CNS)的脑和脊髓中的神经细胞的髓鞘受到免疫系统攻击并受损，从而阻止CNS内的神经细胞通信。这种疾病通过各种症状表征，这些症状包括视力模糊、失去平衡、不协调、言语不清、震颤、麻木、极度疲劳、记忆和注意力的问题、麻痹和失明。目前还不知道MS的疗法，而临床干预旨在改善发作后的功能并且防止新的发作。然而，目前的药物是中等有效的并且具有不利的副作用。据估计，全世界约有230万人受到MS的影响。然而，MS通常基于体征和症状进行诊断，并且即使与支持医学成像和实验室试验相组合，诊断也是困难的。在症状不可见或与其他医学病症类似的早期阶段尤其如此。其他神经退行性和神经炎性病症包括抑郁症、中风、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶痴呆、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’sdisease)、视网膜退行性疾病如青光眼年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病、由于神经退化引起的听力损失、创伤性脑损伤、和脊髓损伤、以及其他神经炎性病症，诸如急性播散性脑脊髓炎、视神经炎横断性脊髓炎灰质炎后遗症、多灶性运动神经病和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。随着神经退行性和神经炎性疾病和病症的发病率升高以及其对特别是老年人的人类健康的重大影响，迫切需要为脑病的诊断、管理和治疗开发出新的且有效的策略。本专利技术技术通过利用细胞因子白细胞介素-33(IL-33)及其负调控剂可溶性ST2(sST2)来满足这种需要。IL-33是IL-1家族的成员，其包括IL-1α、IL-1β和IL-18。白细胞介素是免疫系统的重要组分，并且在免疫反应中起关键作用。IL-33mRNA在人类和小鼠的各种器官(例如，中枢神经系统、肺和皮肤)和细胞类型(例如，成纤维细胞、巨噬细胞和神经胶质细胞)中表达(Liew,F.Y.,Pitman,N.I.和McInnes,I.B.NatureReviewsImmunology10,103-110(2010))。全长IL-33具有生物学活性，但定位在其发挥转录调控的细胞核中(Moussion,C.,Ortega,N.和Girard,J.P.PLoSOne3,e3331(2008))，同时其可以通过在接受损伤刺激后释放到细胞外空间中而充当传统的细胞因子(Cayrol,C.和Girard,J.P.ProcNatlAcadSciUSA106,9021-9026(2009))。在细胞核中，IL-33通过结合核小体的组蛋白H2A-H2B复合物来调节染色质构造(Roussel,L.,Erard,M.,Cayrol,C.和Girard,J.P.EMBORep9,1006-1012(2008))，或与转录因子NF-κB相关以压制其转录活性。IL-33在其他蛋白酶的存在下被半胱天冬酶-1裂解。除了半胱天冬酶-1、半胱天冬酶-7和半胱天冬酶-3以外，钙蛋白酶也介导IL-33裂解。然而，IL-33的裂解产物是没有生物学活性的(LüthiAU,CullenSP,McNeelaEA,DuriezPJ,AfoninaIS,SheridanC,BrumattiG,TaylorRC,KersseK,VandenabeeleP,LavelleEC,MartinSJ.Immunity3,84-98(2009))。在组织损伤或坏死时，IL-33从细胞核中释放以触发其他细胞中的炎性反应(Liew,F.Y.,Pitman,N.I.和McInnes,I.B.NatureReviewsImmunology10,103-110(2010))。释放的IL-33的特异性受体是ST2(也称为IL-1RL1)。在与ST2受体结合后，IL-33诱导白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)(Chackerian,A.A.等，JImmunol179,2551-2555(2007))募集到ST2受体并形成异二聚体，以引发下游信号传导级联。鉴定出了若干下游信号传导途径，例如MyD88/IRAK/TRAF6、PI3K/Akt/mTOR、Syk/PLCγ或JAK/STAT途径。一种或多种信号传导途径的激活取决于细胞类型和炎性病症(Martin,M.U.SeminImmunol25,449-457(2013))。ST2决定着IL-33信号传导的特异性。ST2基因通过另选的剪接编码不同的同种型：全长形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或降低在有需要的受试者中的神经退化的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包含IL‑33的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.10 US 62/191,1731.一种用于治疗或降低在有需要的受试者中的神经退化的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包含IL-33的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、帕金森氏病或多发性硬化症或者处于患阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、帕金森氏病或多发性硬化症的风险之中。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物经皮下、腹膜内、静脉内、皮内、脑室内、鞘内、口服、吸入、透皮或透粘膜施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物与一种或多种另外的治疗活性剂共同施用。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗活性剂选自多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、美金刚、阿杜单抗、罗格列酮、贝沙罗汀、氯沙坦和钩藤碱。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述IL-33为重组IL-33蛋白。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述IL-33重组蛋白包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、与SEQIDNO:1具有至少85％同一性的多肽和与SEQIDNO:2具有至少85％同一性的多肽。8.一种用于确定受试者中神经退化的风险的方法，其包括：(a)确定在取自所述受试者的生物学样品中分泌的可溶性ST2(sST2)水平；(b)对所述sST2水平与标准对照进行比较；以及(c)当在步骤(a)中获得的所述sST2水平大于所述标准对照时，确定所述受试者具有增加的神经退化的风险。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物学样品是血液、血清、血浆或脑脊髓液(CSF)样品。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中步骤(a)包括使用抗sST2的抗体的免疫学测定。11.一种用于鉴定神经退化的调节剂的方法，其包括：(a)在容许IL-33/ST2L结合或IL-33/sST2结合的条件下，使候选试剂与IL-33和全长ST2(ST2L)或sST2接触；(b)检测IL-33/ST2L或IL-33/sST2结合水平；以及(c)当步骤(b)中获得的所述IL-33/ST2L或IL-33/sST2结合水平大于或小于在相同条件下但在缺乏所述候选试剂的情况下的所述IL-33/ST2L或IL-33/sST2结合水平时鉴定所述候选试剂为神经退化的调节剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(a)包括体外蛋白质结合测定。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤(a)包括在表达ST2L的细胞的表面上的蛋白质结合测定。14.一种用于治疗或抑制受试者中的神经退化的药物，其包含：有效量的IL-33和药学上可接受的赋形剂。15.根据权利要求14所述的药物，其还包含一种或多种另外的治疗活性剂。16.根据权利要求15所述的药物，其中所述一种或多种另外的治疗活性剂选自多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、美金刚、阿杜单抗、罗格列酮、贝沙罗汀、氯沙坦和钩藤碱。17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物，其中将所述药物配制成用于皮下、透皮、皮内、透粘膜、肌内、静脉内、腹膜内、颅内、脑室内、鞘内、局部或口服施用。18.根据权利要求14至17中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅洁瑜，刘富友，叶玉如，
申请(专利权)人：香港科技大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81