苏糖酸盐化合物及其使用方法技术

本文提供了一种使用苏糖酸盐改变细胞生理学(诸如神经元生理学)的方法。本公开的方法可包括向包含细胞的介质提供含苏糖酸盐化合物或其前体以提高介质中的苏糖酸盐浓度，其中提高的苏糖酸盐浓度足以提高细胞中的镁浓度。还提供了一种包括对个体施用含苏糖酸盐化合物或其前体以提高脑中的突触密度和/或治疗神经障碍(例如，认知损害)的方法。本公开的含苏糖酸盐化合物不包含苏糖酸镁。

Sustate compounds and their use methods

This article provides a way to use sustose to alter cellular physiology (such as neuron physiology). The present method may include providing a sustate compound or its precursor to the medium containing cells to increase the concentration of the susugar in the medium, in which the increased concentration of the sustan salt is sufficient to increase the concentration of magnesium in the cells. It also provides a method that includes the use of a sustate compound or its precursor to improve the synaptic density in the brain and / or to treat neurologic disorders, such as cognitive impairment. The sustose salt compound disclosed in this disclosure does not contain magnesium susuate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苏糖酸盐化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2015年9月11日提交的第62/217,360号美国临时专利申请和于2016年6月6日提交的第62/346,267号美国临时专利申请的利益，该申请在此通过引用以前整体并入。
技术介绍
认知减退与涉及突触丧失的脑萎缩相关。例如，海马(hippocampus)中突触效能的改变是认知障碍(诸如阿尔茨海默症(AD))的初期事件。由于突触是神经计算的基本单元，突触的结构和功能丧失与认知受损相关。神经元胞内离子化Mg2+是调节结构性和功能性突触末端密度的重要信号分子，更高的胞内浓度([Mg2+]i)通常导致更大的结构性和功能性突触末端密度。神经元胞内Mg2+不仅促进结构突触密度和可塑性(Slutsky等，(2010).Neuron65(2)：165-177)，而且其还控制突触前末端是功能性还是非功能性的(ZhouandLiu(2015).MolBrain8(1)：42)。功能性突触能经由突触小泡释放神经递质，由此影响突触后神经元，而非功能性突触在结构上存在但不能释放神经递质，并且不能向突触后神经元发出信号。
技术实现思路
提供了使用苏糖酸盐(L-苏糖酸盐)改变细胞生理学(诸如神经元生理学)的方法。本公开的方法可包括向包含细胞的介质提供含苏糖酸盐化合物或其前体以提高介质中的苏糖酸盐浓度，其中提高的苏糖酸盐浓度足以提高细胞中的镁浓度。还提供了以下方法：其包括对个体施用含苏糖酸盐化合物或其前体以提高脑中的突触密度和/或治疗神经障碍(例如，认知损害)。本公开的含苏糖酸盐化合物不包含苏糖酸镁。本文提供了通过以下方式提高个体的脑突触密度的方法：对个体施用包含治疗有效量的含苏糖酸盐化合物或其前体的第一剂型以提高个体的一个或多个脑区域中的突触密度，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐。在任何实施方式中，含苏糖酸盐化合物或其前体可以是苏糖酸的一价、二价或三价阳离子盐或其前体。在一些实施方式中，一价、二价或三价阳离子选自以下：H+、Li+、Na+、K+、Ca2+、NH4+、C1-C8单烷基铵、C2-C8二烷基铵、C3-C8三烷基铵和Fe3+/2+。在任何实施方式中，施用可包括口服、静脉内或经皮施用第一剂型。在任何实施方式中，所述方法还可包括将包含镁的第二剂型与第一剂型共同施用。在任何实施方式中，一个或多个脑区域可包括海马、皮质、扁桃体和/或基底神经节。在任何实施方式中，第一剂型包含选自以下的一种或多种额外试剂：药理剂、增味剂、着色剂、甜味剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂和防腐剂。本文还提供了提高胞内镁浓度的方法，所述方法包括：对包含细胞的介质提供含苏糖酸盐化合物或其前体以提高介质中的苏糖酸盐浓度，其中与提供前的细胞中镁浓度相比，提高的苏糖酸盐浓度足以提高细胞中的镁浓度，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐。在一些实施方式中，细胞位于体外，且其中所述提供包括将细胞与包括含苏糖酸盐化合物或其前体的组合物相接触。在一些实施方式中，细胞位于体内，且其中所述提供包括对个体施用包括含苏糖酸盐化合物或其前体的组合物，其量足以提高个体内细胞的胞外介质中的苏糖酸盐浓度。在一些实施方式中，介质中的胞外镁浓度在0.3mM至2.0mM范围内。在一些实施方式中，介质中的苏糖酸盐浓度为75μM或更高。本文还提供了提高胞内镁浓度的方法，所述方法包括将细胞与有效量的葡萄糖转运蛋白(GluT)激活剂相接触以提高细胞的胞内镁浓度。在一些实施方式中，所述细胞位于体外。在一些实施方式中，接触包括对个体施用有效量的GluT激活剂以提高体内的细胞的胞内镁浓度。在任何实施方式中，可将细胞中的镁浓度提高5％或更多。在任何实施方式中，细胞可为表达葡萄糖转运蛋白的细胞。在任何实施方式中，细胞可为神经元细胞。在一些实施方式中，神经元细胞是中枢神经系统神经元。在一些实施方式中，神经元是海马体(hippocampal)或皮质神经元。本文还提供了治疗个体的神经障碍的方法，所述方法包括：对需要治疗神经障碍的个体施用包含治疗有效量的含苏糖酸盐化合物或其前体的第一剂型以改善神经障碍，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐。在一些实施方式中，神经障碍由个体的一个或多个脑区域中的突触密度不足和/或神经元数目不足引起。在一些实施方式中，神经障碍包括阿尔茨海默症、轻度认知损害(MCI)，或痴呆、亨廷顿舞蹈症、孤独症、精神分裂症、作为疾病或药物治疗的副效应的认知减退、抑郁症、痴呆、睡眠障碍、焦虑、注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、头痛、脑卒中和神经病。在一些实施方式中，施用包括口服、静脉内或经皮施用第一剂型。在任何实施方式中，所述方法还包括将一种或多种额外试剂与含苏糖酸盐化合物或其前体共同施用。在一些实施方式中，一种或多种额外试剂包括以下中的一种或多种：营养活性物质、治疗活性剂和局部活性剂。本文还提供了包括以下的药盒：包含治疗有效量的含苏糖酸盐化合物或其前体的治疗组合物，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐；和用于容纳治疗组合物的包装材料。在一些实施方式中，所述药盒还包括包含镁的补充组合物。附图说明本领域技术人员将会理解下面所述的附图仅用于说明目的。该附图并非旨在以任何方式限制本专利技术教导的范围。图1A-1D是根据本公开实施方式的显示通过L-苏糖酸镁盐(TAMS)升高脑苏糖酸盐的图表和示意图的集合。图2A-2F是根据本公开实施方式的显示升高的胞外苏糖酸盐浓度促进[Mg2+]i升高的图表和图像的集合。图3A-3D是根据本公开实施方式的显示通过苏糖酸盐增加突触密度和上调含NR2B的NMDAR的图表和图像的集合。图4A-4F是根据本公开实施方式的显示苏糖酸盐升高线粒体膜电位和提高功能性突触前末端密度的图表和图像的集合。图5A-5D是根据本公开实施方式的比较不同阴离子对[Mg2+]i和功能性突触密度的作用的图表和图像的集合。图6A-6E是根据本公开实施方式的显示葡萄糖转运蛋白(GLUTs)调节苏糖酸盐-诱导的突触改变和功能性突触密度的提高的图表和图像的集合。图7Aa-7C是根据本公开实施方式的显示升高的苏糖酸提高Syn和PSD-95在人神经元中的表达的图表和图像的集合。图8是代表L-苏糖酸钠和其它化合物的化学结构的集合。定义本文所用的“个体”可以是适合于本文所述方法和技术的任何合适的动物，其中在一些情况中，个体可以是脊椎动物，包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物等。个体可以是任何合适的哺乳动物，例如，人、非人灵长类动物、猴子、啮齿类动物、犬科动物、猫科动物、有蹄类动物等。在一些情况中，个体是患者，例如，需要治疗疾病的个体。在一些情况中，个体是人。本文所用的“介质(medium)”是指与接触溶液的细胞生理上相容的任何水溶液。当细胞被保存在体外时，例如，在培养物或组织切片中，介质可以是任何合适的培养物介质或缓冲溶液。当细胞在体内时，例如，在个体中，介质可以是在组织中围绕或接触细胞的任何胞外流体(例如，组织液、血浆或血清、脑脊液等)。通常，术语“认知”是指使用个体心智能力来获得、组织、理解、处理和/或使用信息或知识的过程。通常，增强认知功能例如是指增强这种过程的任何方面(诸如学习，心理运作性能，信息和/或想本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高个体的脑突触密度的方法，包括：对个体施用包含有效量的含苏糖酸盐化合物或其前体的第一剂型以提高所述个体的一个或多个脑区域的突触密度，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.11 US 62/217,360;2016.06.06 US 62/346,2671.一种提高个体的脑突触密度的方法，包括：对个体施用包含有效量的含苏糖酸盐化合物或其前体的第一剂型以提高所述个体的一个或多个脑区域的突触密度，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体是苏糖酸的一价、二价或三价阳离子盐或其前体。3.如权利要求2所述的方法，其中所述一价、二价或三价阳离子选自：H+、Li+、Na+、K+、Ca2+、NH4+、C1-C8单烷基铵、C2-C8二烷基铵、C3-C8三烷基铵和Fe3+/2+。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述施用包括口服、静脉内或经皮施用所述第一剂型。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将包含镁的第二剂型与所述第一剂型共同施用。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述一个或多个脑区域包括海马、皮质、扁桃体和/或基底神经节。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中第一剂型包含一种或多种选自以下的额外试剂：药理剂、增味剂、着色剂、甜味剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂和防腐剂。8.一种提高胞内镁浓度的方法，包括：对包含细胞的介质提供含苏糖酸盐化合物或其前体以提高介质中的苏糖酸盐浓度，其中与所述提供之前细胞内的镁浓度相比，所述提高的苏糖酸盐浓度足以提高细胞内的镁浓度，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体不是镁盐。9.如权利要求8所述的方法，其中所述细胞位于体外，并且所述提供包括将细胞与包括含苏糖酸盐化合物或其前体的组合物相接触。10.如权利要求8所述的方法，其中所述细胞位于体内，并且其中所述提供包括对个体施用包括含苏糖酸盐化合物或其前体的组合物，其量足以提高个体中细胞的胞外介质中的苏糖酸盐浓度。11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述介质中胞外镁的浓度在0.3mM至2.0mM范围内。12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中细胞中的镁浓度提高5％或更多。13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中所述介质中的苏糖酸盐浓度为75μM或更高。14.如权利要求8-13中任一项所述的方法，其中所述含苏糖酸盐化合物或其前体为苏糖酸的一价、二价或三价阳离子盐或其前体。15.如权利要求14所述的方法，其中所述一价、二价或三价阳离子选自：H+、Li+、Na+、K+、Ca2+、NH4+、C1-C8单烷基铵、C2-C8二烷基铵、C3-C8三烷基铵和Fe3+/2+。16.如权利要求8-15中任一项所述的方法，其中所述细胞是表达葡萄糖转运蛋白的细胞。17.如权利要求8-16中任一项所述的方法，其中所述细胞是神经元细胞。18.如权利要求17所述的方法，其中所述神经元细胞是中枢神经系统神经元。19.如权利要求18所述的方法，其中所述神经元是海马体或皮质神经元。20.一种治疗个体的神经障碍的方法，包括：对需要治疗神经障碍的个体施用包...

【专利技术属性】
技术研发人员：G刘，F毛，孙琦峰，
申请(专利权)人：纽罗森特里亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US