去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途技术

本发明专利技术公开了一种去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。本发明专利技术的去氧胆酸衍生物能屏蔽去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，水溶性好，生物利用度高，更适用于改善法尼醇X受体。

【技术实现步骤摘要】
去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术涉及一种去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
胆汁酸作为治疗活性剂、载体和/或辅剂，有着非常有价值的治疗活性和历史悠久的医药应用，尤其是去氧胆酸及其衍生物。鹅去氧胆酸(CDCA)主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，绝大多数患者服用CDCA后(当CDCA占胆汁中胆盐的70％时)，脂类恢复微胶粒状态，胆固醇就处于不饱和状态，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。大剂量的CDCA(每日10～15mg/kg)可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，但其中的胆盐和磷脂分泌量维持不变。熊去氧胆酸(UDCA)医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢(回肠切除术后)。慢性活动性肝炎患者使用UDCA安全有效，无肝毒性。而鹅去氧胆酸的6位取代衍生物，是半合成的鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物，可激活法尼醇X受体(FXR)，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，为一种胆酸传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA,OCA)对于FXR的激活作用是CDCA的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portalhypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bileaciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrugDiscoveryToday.Volume17,Numbers17/18,2012)。然而，去氧胆酸类化合物(如CDCA、UDCA或OCA)，在pH值为1～8的环境下不溶于含水介质，具有极强的苦味，并且苦味持续数小时。CDCA和OCA的pKa值均为5，显弱酸性，在水中的溶解度很低，其中，CDCA在水中的溶解度约为32μM，而OCA为9μM(J.Pharmacol.Exp.Ther.July2014.350:56-68)。UDCA水中溶解度为53μM，并且只有当pH值达到8.47才会出现完全溶解，而当pH值小于8.4时，部分熊去氧胆酸不但不能被吸收，反而被肠道细菌菌落转化成石胆酸(US5380533)。目前口服胆酸制剂主要是立即释放或缓释的片剂或胶囊，由于生物利用度低，所有这些制剂都有不完全吸收的缺点(EuropeanJournaofClinicalInvestigation.1985,15,171-178)。胆汁酸，尤其是乌索去氧胆酸在禁食个体的胃-十二指肠空肠内含物中的溶解度不佳，回收到了21％～50％固体形式的吞咽剂量，这是由于固体乌索去氧胆酸在胃肠道中的溶解过程非常缓慢，并其溶解过程具有不可预知的变异所致。胆汁酸，尤其是乌索去氧胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、牛磺乌索去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸等特别不溶于酸性环境。然而，随着肠道中pH值的增加，胆汁酸的溶解度也是非常缓慢且不完全地增加，最终胆汁酸在pH值为8～9.5的环境下才变得可溶。为了克服胆汁酸的不完全和缓慢溶解所致的在肠道中缓慢吸收以及无效吸收，已经新开发了多种药物制剂，例如含有强碱性的水溶性固体胆汁酸的延迟释放剂型。这些新开发的药物剂型为肠溶-耐胃型。这些肠溶-耐胃剂型在胃中酸性环境下保持完整，但是当它们到达小肠后立即在有限时间内在特定区域释放出强碱性固体胆汁酸盐(US5380533)，表现出比目前市售剂型好的生物利用度。然而，可以通过在有限时间内在预定区域崩解、溶解和扩散来释放治疗活性组分的“精确延迟释放剂型”的制备，是极端困难和非常昂贵的。因此，本领域亟需要一种能够屏蔽现有的去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，以及水溶性好，生物利用度高的去氧胆酸衍生物，以解决上述技术难题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，以及水溶性差，生物利用度低等的缺陷而，而提供了一种去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。本专利技术的去氧胆酸衍生物能屏蔽去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，水溶性好，生物利用度高，更适用于改善法尼醇X受体。本专利技术提供了一种如式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或它们的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，其中，R1和R2各自独立地为氢，取代或未取代的C1～C10烷基，取代或未取代的C2～C10烯基，取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C3～C20环烷基、取代或未取代的C6～C20芳基，取代或未取代的C2～C20杂芳基，或者，取代或未取代的C2～C20杂脂环基；所述的C2～C20杂芳基或所述的C2～C20杂脂环基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种；杂原子个数为1、2、3、4或5个；所述的“取代的C1～C10烷基”、所述的“取代的C2～C10烯基”、所述的“取代的C2～C10炔基”、所述的“取代的C3～C20的环烷基”、所述的“取代的C6～C20芳基”、所述的“取代的C2～C20杂芳基”，或所述的“取代的C2～C20杂环基”中“取代”是指被一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)下列取代基取代：C1～C5烷基(所述的C1～C5烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基)、C1～C5烷氧基(所述的C1～C5烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基或新戊氧基)、胺基(所述的胺基较佳地为其中，Ra和Rb各自独立地为C1～C5烷基；所述的C1～C5烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；所述的较佳地为或者)和卤素(所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘)；当有多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；或者，R1、R2与和两者邻接的N原子共同形成4～8元杂环基；R3为氢或C1～C10烷基；n为2、3或4；*标注的碳为S构型碳、R构型碳或其混合物。当R1或R2为取代或未取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基较佳地为C1～C6烷基，更佳地为C1～C4烷基，最佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的式I化合物中，最佳地为或者当R1或R2为取代或未取代的C2～C10烯基时，所述的C2～C10烯基较佳地为C2～C6的烯基，更佳地为C2～C4的烯基，最佳地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基或异丁烯基。当R1或R2为取代或未取代的C2～C10炔基时，所述的C2～C10炔基较佳地为C2～C6炔基，更佳地为C2～C4的炔基，最佳地为乙炔基、丙炔基或2-丁炔基。当R1或R2为取代或未取代的C3～C20环烷基时，所述的C3～C20环烷基较佳地为C3～C10环烷基，更佳地为C3～C6环烷基，最佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当R1或R2为取代或未取代的C6～C20芳基时，所述的C6～C20芳基较佳地为C6～C10芳基，更佳地为苯基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的去氧胆酸衍生物，其药学上可接受的盐，或它们的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N‑氧化物或多晶型物，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的去氧胆酸衍生物，其药学上可接受的盐，或它们的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，其中，R1和R2各自独立地为氢，取代或未取代的C1～C10烷基，取代或未取代的C2～C10烯基，取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C3～C20环烷基、取代或未取代的C6～C20芳基，取代或未取代的C2～C20杂芳基，或者，取代或未取代的C2～C20杂脂环基；所述的C2～C20杂芳基或所述的C2～C20杂脂环基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种；杂原子个数为1、2、3、4或5个；所述的“取代的C1～C10烷基”、所述的“取代的C2～C10烯基”、所述的“取代的C2～C10炔基”、所述的“取代的C3～C20的环烷基”、所述的“取代的C6～C20芳基”、所述的“取代的C2～C20杂芳基”，或所述的“取代的C2～C20杂环基”中“取代”是指被一个或多个下列取代基取代：C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、胺基和卤素；当有多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；或者，R1、R2与和两者邻接的N原子共同形成4～8元杂环基；R3为氢或C1～C10烷基；n为2、3或4；*标注的碳为S构型碳、R构型碳或其混合物。2.如权利要求1所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或它们的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，其特征在于，当R1或R2为取代或未取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C6烷基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C10烯基时，所述的C2～C10烯基为C2～C6的烯基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C10炔基时，所述的C2～C10炔基为C2～C6炔基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C3～C20环烷基时，所述的C3～C20环烷基为C3～C10环烷基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C6～C20芳基时，所述的C6～C20芳基为C6～C10芳基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C20杂芳基时，所述的C2～C20杂芳基为C2～C6杂芳基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C20杂脂环基时，所述的C2～C20杂脂环基为C2～C6杂脂环基；和/或，当R1、R2与和两者连接的N原子共同形成4～8元杂环基时，所述的4～8元杂环基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；和/或，当R3为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C6烷基；和/或，所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物的药学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐，所述的酸无机酸或有机酸；所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸为乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种。3.如权利要求2所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或它们的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，其特征在于，当R1或R2为取代或未取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C4烷基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C10烯基时，所述的C2～C10烯基为C2～C4的烯基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C10炔基时，所述的C2～C10炔基为C2～C4的炔基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C3～C20环烷基时，所述的C3～C20环烷基为C3～C6环烷基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C6～C20芳基时，所述的C6～C20芳基为苯基或萘基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C20杂芳基时，所述的C2～C6杂芳基更佳地为杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1或2的C2～C6杂芳基；和/或，当R1或R2为取代或未取代的C2～C20杂脂环基时，所述的C2～C20杂脂环基更佳地为原子为N和/或O，杂原子数为1或2个的C2～C6杂脂环基；和/或，当R1、R2与和两者连接的N原子共同形成4～8元杂环基时，所述的4～8元杂环基较佳地杂原子为N和/或O，杂原子数为1或2个的6元杂环基；和/或，当R3为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C4烷基。4.如权利要求3所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小川，
申请(专利权)人：宁波百纳西药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33