The present invention provides a new type of high molecular bond tumor vascular blocking agent, which is characterized by a new polymer bond with the polyglycol modified amino acid Block Copolymer Poly (ethylene glycol) B (L aspartic acid) and small molecular vascular blocking agent DMXAA bond. The main polymer in the new bonding drug is polyamino acids with excellent biocompatibility and good degradability, and the polyglycol hydrophilic segment of the polymer protects the stability of the particles in the blood circulation, and the DMXAA group in the bonding agent causes the polymer to be spontaneous in aqueous solution because of its strong PI accumulation effect and hydrophobicity. Assembled into stable nanoparticles. The polymer bonding agent is simple and easy to prepare, biocompatible and stable, has the characteristics of sustained release, storage in the tumor site and long residence, and has the advantage of destroying tumor vessels for a long time. The invention also provides a preparation method of the polymer bonding agent, and has a good application prospect in the field of tumor treatment.
【技术实现步骤摘要】
一种新型的高分子键合血管阻断剂、制备方法及其医药用途
本专利技术涉及高分子键合药领域,尤其涉及一种基于聚氨基酸嵌段共聚物和小分子血管阻断剂DMXAA的高分子键合药。
技术介绍
DMXAA(又称ASA404)是最近几年开发的一种新型的抗肿瘤药物,其结构式如下:不同于传统的细胞毒素类抗癌药,如紫杉醇、阿霉素、顺铂等。DMXAA几乎没有癌细胞杀伤能力,不能直接杀死肿瘤细胞。与这些传统抗癌药物不同,它采用一种新的抗癌机制。DMXAA可以选择性的破坏肿瘤部位的血管,快速对肿瘤部位血管造成不可逆的损伤,切断肿瘤的血液供给,引起肿瘤严重的出血性坏死,而对正常组织血液供给基本没有影响。DMXAA首先在老鼠的荷瘤模型上取得明显的抗肿瘤效果。而且和其他抗肿瘤药物进行联用可以起到叠加甚至协同的抑瘤效果。二期临床试验中,DMXAA和紫杉醇/卡铂联用对非小细胞肺癌显示出强大的疗效。但是在后续的三期临床试验中,DMXAA作为一个二线药物对晚期的非小细胞肺癌患者的生存率并无明显的提高。造成这种现象可能的原因是多方面的,首先病人配型的过于随机,另一方面可能是临床上同时使用的其他药物(如类固醇等)的抑制。但是DMXAA仍然是一种有前景的抗肿瘤药物,而且亟待开发其新的剂型来改善其效果。从结构上看DMXAA是一个小分子,在临床使用中仍然面临小分子药物常见的缺陷,如溶解性差、体内稳定性差、快速的血液清除速率等。肿瘤不同于正常组织,由于其过度的生长和促血管生产因子的大量表达,使得肿瘤表面血管生成速度很快,因此长期有效的肿瘤血管抑制是必需的,否则肿瘤仍然可以快速生长。而DXMAA是小分子,快的体内清 ...
【技术保护点】
1.一种高分子键合药,具有式(I)或式(II)的结构:
【技术特征摘要】
1.一种高分子键合药,具有式(I)或式(II)的结构:式(I)和式(II)中,R1独立地选自氢、烷基或取代烷基;R2独立地选自-NH-或-R4(CH2)rNH-,其中,R4为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-,1≤r≤10;R3独立地选自氢或疏水基团;n为聚乙二醇的聚合度,20≤n≤500;m1和m2为主链中天冬氨酸的聚合度,5≤m1+m2≤200,m2>0,DMXAA以无规的方式接枝到高分子主链上。2.根据权利要求1所述的高分子键合药,其特征在于,所述R1独立地选自C1~C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基。3.根据权利要求1所述的高分子键合药,其特征在于,所述R3独立地选自氢、乙酰基、C4~C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基。4.根据权利要求1所述的高分子键合药,其特征在于,R1是甲基;R2为-NH-;R3是乙酰基。5.一种氨基酸嵌段共聚物的制备方法,包括:具有式(III)或式(IV)结构的单氨基聚乙二醇与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应,得到带有保护基的化合物;将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应,得到具有式(VII)嵌段共聚物;或者具有式(V)或式(VI)的双氨基聚乙二醇在与γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐单体在有机溶剂中搅拌反应,得到带有保护基的化合物;将所述带有保护基的化合物与乙醇胺反应,得到具有式(VIII)结构的嵌段共聚物;其中R1独立地选自C1~C40烷基或由巯基、糖残基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽、叶酸取代的烷基;R3独立地选自氢、乙酰基、C4~C20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基、脱氧胆酸基;R2独立地选自-NH-...
【专利技术属性】
技术研发人员:不公告发明人,
申请(专利权)人:北京星昊嘉宇医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:北京,11
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