一种4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基乙酸的制备方法，包括步骤：a)将起始原料2,4‑二羟基苯甲醛在碱性试剂作用下与卤代乙酸乙酯发生亲核取代反应，得到式(I)2‑(4‑甲酰基‑3‑羟基苯氧基)乙酸乙酯；b)式(I)2‑(4‑甲酰基‑3‑羟基苯氧基)乙酸乙酯在碱性试剂作用下与碘甲烷亲核取代反应，得到式(II)2‑(4‑甲酰基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；c)式(II)2‑(4‑甲酰基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯在还原试剂作用下发生反应，得到式(III)2‑(4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；d)将式(III)2‑(4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯在碱性条件下水解后，再酸化得到目标产物式(IV)4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基乙酸。本发明专利技术合成路线短、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。

Preparation of 4- hydroxymethyl -3- methoxy Phenoxy Acetic Acid

The invention discloses a preparation method of 4 hydroxyl methoxy methoxy methoxy acetic acid, including the step: a) a nucleophilic substitution reaction between the starting material, 2,4, two hydroxybenzaldehyde and ethyl haloacetate under the action of alkaline reagent, and the form of (I) 2 (4 Methoyl 3 hydroxy Benzoxy) ethyl acetate; b) (I) 2 Methyl acetyl 3 hydroxy Benzoxy ethyl acetate reacts with iodide nucleophilic reaction under the action of alkaline reagent, and obtains (II) 2 (4 Methoyl 3 methoxy phenoxy) ethyl acetate; c) 2 (4 formyl 3 methoxy Benzoxy Benzoxy) Yi Suanyi ester reaction under the action of reductive reagent, obtained (III) 2 (4) Ethyl acetate; ethyl acetate; d) d (III) 2 (4 hydroxyl methoxy methoxy Benzoxy Benzoxy) ethyl acetate hydrolyzed under alkaline conditions and then acidified to obtain the target product (IV) 4 hydroxyl methoxy 3 methoxy acetic acid. The invention has the advantages of short synthetic route, simple operation, good safety, high product yield, high quality, low synthetic cost, and meets the requirements of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的制备方法
链接剂(linker)是多肽合成中的重要试剂，本专利技术涉及一种链接剂的制备，具体涉及4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的制备方法。
技术介绍
4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸(HMPA)为4-羟甲基-苯氧基乙酸(HMP)的类似物，是常用的固相肽合成链接试剂，其结构式为：关于4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的合成方法尚未有文献报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的制备方法，以廉价易得的2,4-二羟基苯甲醛为原料，首先和卤代乙酸乙酯发生亲核取代反应，得到中间体(I)，然后再经过甲基化反应、亲核取代反应、醛基还原反应等步骤，制备4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸。该方法有合成路线短、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、易于工业化生产的优点。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的制备方法，包括下列步骤：(a)将2,4-二羟基苯甲醛溶于第一反应溶剂中，在室温条件下，与卤代乙酸乙酯发生亲核取代反应，得到式(I)2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯；(b)将步骤(a)制备的式(I)2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯溶于第二反应溶剂中，加入适当的碱，与碘甲烷发生亲核取代反应，得到式(II)2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；(c)在第三反应溶剂中，将步骤(b)制备的式(II)2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂反应，得到式(III)2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；(d)在第四反应溶剂中，步骤(c)制备的式(III)2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯在碱性条件下发生水解反应，再酸化得到所述4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸，其结构如式(IV)4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸所示；反应过程如路线(1)所示：制备路线如式(1)所示：其中，步骤(a)中：所述第一反应溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。所述2,4-二羟基苯甲醛与碱的摩尔量之比为1:1.0～1.5；优选地为，所述2,4-二羟基苯甲醛与碱的摩尔量之比为1:1.5；优选地，碱为碳酸钾。所述2,4-二羟基苯甲醛与卤代乙酸乙酯的摩尔量之比为1:1.0～1.5；优选地为，所述2,4-二羟基苯甲醛与卤代乙酸乙酯的摩尔量之比为1:1.2；优选地，卤代乙酸乙酯为溴乙酸乙酯。所述亲核取代反应温度为20℃～60℃；优选地，为25℃。所述亲核取代反应的时间为8～12小时；优选地，为12小时。优选地，步骤(a)中所述亲核取代反应完成后，还可以包括步骤：蒸干溶剂，用适当溶剂萃取，水洗，干燥，蒸干，用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8进行打浆纯化。萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。其中，步骤(b)中：所述第二反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。所述碱为氢化钠、氨基钠、甲醇钠或乙醇钠；优选地，为氢化钠。所述2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯与碱、碘甲烷的摩尔量之比为1:1.0～1.5:1.2～2.0；优选地，所述2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯与碱、碘甲烷的摩尔量之比为1:1.5:2.0。所述亲核取代反应温度为20℃～25℃；优选地，为25℃。所述亲核取代反应的时间为5～8小时；优选地，为8小时。优选地，步骤(b)中，所述反应完成后，还包括步骤：抽滤除去固体，蒸干溶剂，用适当溶剂萃取，水洗，干燥，蒸干，用无水乙醇与石油醚体积比为3:1打浆。萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。其中，步骤(c)中：所述第三反应溶剂为无水乙醇或无水甲醇；优选地，为无水乙醇。所述2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂的摩尔量之比为1:0.6～1.0；优选地，所述2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂的摩尔量之比为1:0.6。所述还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选地，为硼氢化钠。所述反应温度为20℃～25℃；优选地，为25℃。所述还原反应的时间为2～3小时；优选地，为3小时。优选地，步骤(c)中所述亲核取代反应完成后，还包括步骤：向体系加入水，用适当溶剂萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸干，采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3进行打浆纯化。萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。其中，步骤(d)中：所述第四反应溶剂选自：水和无水乙醇混合液、水和无水甲醇的混合液；优选地为水和无水乙醇的混合液，体积比为1:1。所述2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与碱性试剂的摩尔量之比为1:1.0～1.2；优选地，2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与碱性试剂的摩尔量之比为1:1.2。所述碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；优选地，为氢氧化钠。所述酸性试剂为醋酸、磷酸或盐酸；优选地，为磷酸。所述酯基水解反应的温度为45℃～60℃；优选地，为60℃。所述酯基水解反应的时间为3～4小时；优选地，为4小时。所述酸化反应的温度为20℃～25℃；优选地，为25℃。所述酸化反应的时间为3～5小时；优选地，为5小时。优选地，步骤(d)中所述反应完成后，还包括步骤：蒸干溶剂，向体系加入水和乙酸乙酯，用磷酸调pH至2～3，分出有机相，干燥，蒸干。采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3进行打浆纯化。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术以廉价易得的2,4-二羟基苯甲醛为原料，经过亲核取代、甲基化、醛基还原、酯基水解等反应得到化合物4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸，合成路线简短，收率高，收率可达75％；(2)本专利技术不涉及昂贵试剂的使用，成本低；(3)本专利技术的制备方法涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。实施本专利技术的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。实施例11.1)、在单口瓶中将5.0g2,4-二羟基苯甲醛溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入7.5g碳酸钾(国药集团上海化学试剂公司，化学纯)，再加入9.07g溴乙酸乙酯(国药集团上海化学试剂公司，化学纯)，室温反应。反应12小时，TLC检测原料反应完全。蒸干N,N-二甲基乙酰胺，加入乙酸乙酯，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1:8进行打浆纯化。得到式(I)2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯4.96g，收率为69％。1HNMR:(400MHz,CDCl3):δ＝1.24(t,J＝7.1Hz,3H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.60(s,2H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),9.67(s,1H),11.37(s,1H).MS(EI):m/z＝224。1.2)、在单口瓶中将5.0g2,4-二羟基苯甲醛溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入7.5g碳酸钾(国药集团上海化学试剂公司，化学纯)，再加入7.26g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基乙酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(a)将2,4‑二羟基苯甲醛加入第一反应溶剂中，在碱性试剂作用下与卤代乙酸乙酯发生亲核取代反应，得到式(I)2‑(4‑甲酰基‑3‑羟基苯氧基)乙酸乙酯；其中，所述2,4‑二羟基苯甲醛与碱、卤代乙酸乙酯的摩尔量之比为1:1.0～1.5:1.0～1.5；反应温度为20℃～60℃，反应时间为8～12小时；(b)将步骤(a)制备的式(I)2‑(4‑甲酰基‑3‑羟基苯氧基)乙酸乙酯溶于第二反应溶剂中，加入碱，与碘甲烷进行亲核取代反应，得到式(II)2‑(4‑甲酰基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；其中，所述2‑(4‑甲酰基‑3‑羟基苯氧基)乙酸乙酯与碱、碘甲烷的摩尔量之比为1:1.0～1.5:1.2～2.0；反应温度为20℃～25℃，反应时间为5～8小时；(c)在第三反应溶剂中，将步骤(b)制备的式(II)2‑(4‑甲酰基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂反应，得到式(III)2‑(4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；所述2‑(4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂的摩尔量之比为1:0.6～1.0；反应温度为20℃～25℃，反应时间为2～4小时；(d)在第四反应溶剂中，步骤(c)制备的式(III)2‑(4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯在碱性条件下发生水解反应，再酸化得到所述4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基乙酸，其结构如式(IV)所示；其中，所述2‑(4‑羟甲基‑3‑甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与碱性试剂的摩尔量之比为1:1.0～1.5；酯基水解反应温度为45℃～60℃，反应时间为3～4小时；酸化反应温度为20℃～25℃，酸化反应时间为3～5小时；具体制备路线如式(1)所示：...

【技术特征摘要】
1.一种4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基乙酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(a)将2,4-二羟基苯甲醛加入第一反应溶剂中，在碱性试剂作用下与卤代乙酸乙酯发生亲核取代反应，得到式(I)2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯；其中，所述2,4-二羟基苯甲醛与碱、卤代乙酸乙酯的摩尔量之比为1:1.0～1.5:1.0～1.5；反应温度为20℃～60℃，反应时间为8～12小时；(b)将步骤(a)制备的式(I)2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯溶于第二反应溶剂中，加入碱，与碘甲烷进行亲核取代反应，得到式(II)2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；其中，所述2-(4-甲酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯与碱、碘甲烷的摩尔量之比为1:1.0～1.5:1.2～2.0；反应温度为20℃～25℃，反应时间为5～8小时；(c)在第三反应溶剂中，将步骤(b)制备的式(II)2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂反应，得到式(III)2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；所述2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯与还原试剂的摩尔量之比为1:0.6～1.0；反应温度为20℃～25℃，反应时间为2～4小时；(d)在第四反应溶剂中，步骤(c)制备的式(III)2-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯在碱性条件下发生水解反应，再酸化得到所述4-羟甲基-3-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗宇，周朴，李晓林，朱皓庭，何洋，张玉柳，占莉，吴文萱，李倩，康立涛，杨世琼，
申请(专利权)人：华东师范大学，上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31