The invention discloses a biological preparation method comprises the following steps: ephedrine, benzaldehyde and acetaldehyde, pyruvate or pyruvate in the catalysis of enzyme in buffer solution reaction, purification, optically pure (R) - 1 carbonyl 3 phenyl 2 propylene glycol; optical pure (R) 1 phenyl 2 carbonyl 3 propanol and methylamine in catalysis of enzyme in buffer solution reaction (1R, 2S) 2 dimethylamino Phenylpropanes 1 alcohol, namely ephedrine. The adequate supply of raw materials, low price, without preparation, inexpensive reagents, products can be easily purified by recrystallization, the cost is low; the direct catalytic conversion of bio enzyme production of ephedrine, mild reaction conditions, suitable for industrial production; easy control of reaction conditions, convenient operation, simple process, no special requirements on equipment, suitable for large-scale production.
【技术实现步骤摘要】
麻黄碱的生物制备方法
本专利技术涉及原料药及药物中间体的制备方法,具体地指一种麻黄碱的生物制备方法。
技术介绍
草药麻黄有良好的药用价值,具有用药安全可靠、耐受性强、副作用小的优点。它的主要有效成分为麻黄碱和伪麻黄碱。麻黄碱属于拟肾上腺激动药,主要用于治疗支气管哮喘、各种咳嗽、过敏反应、低血压等症,还具有松弛平滑肌、收缩血管、加速心率、升高血压及中枢神经兴奋作用。伪麻黄碱为拟交感神经药,具有上呼吸道粘膜血管收缩作用、升压作用、并具有显著的利尿作用,还具有抗炎作用。在欧美国家,含有麻黄素的药物达到300余种,另外,国外有将麻黄碱作为食品添加剂,兴奋中枢并抑制肠蠕动以控制体重的,主要用于节食、减肥。对麻黄碱的生产,国内主要采用植物提取法,直接从麻黄草中提取麻黄碱。这种传统工艺工序繁琐,劳动强度大;生产成本高,直接依赖麻黄草资源,产量小且不稳定。此外,德国公司麻黄碱的生产直接用化学合成,先生产L-麻黄碱和D-伪麻黄碱的外消旋体,需要进一步拆分,拆分试剂价格昂贵,成本高。利用生物转化法生产麻黄碱有许多优势,国内外报道一种半生物转化生产麻黄碱的方法,先用丙酮酸脱羧酶将苯甲醛转化为R-苯基乙酰基甲醇,再进一步化学合成麻黄碱,但产率不高。而而国内外还未见报道利用酶催化直接生物转化生产麻黄碱的方法。因此,研发一种高效的利用酶催化直接生物转化生产麻黄碱的方法显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题就是克服上述
技术介绍
的不足,提供一种麻黄碱的生物制备方法,该方法利用酶催化直接生物转化生产麻黄碱,在保证高转化率的基础上,简化生产工艺和降低生产成本。为解决上述技术问题, ...
【技术保护点】
一种麻黄碱的生物制备方法,其特征在于,包括式Ⅰ化合物苯甲醛、式Ⅳ化合物和甲胺在酶催化作用下反应,纯化,得到式Ⅴ化合物(1R,2S)‑2‑甲氨基‑苯丙烷‑1‑醇,即为麻黄碱;式Ⅳ化合物的化学式为
【技术特征摘要】
1.一种麻黄碱的生物制备方法,其特征在于,包括式Ⅰ化合物苯甲醛、式Ⅳ化合物和甲胺在酶催化作用下反应,纯化,得到式Ⅴ化合物(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇,即为麻黄碱;式Ⅳ化合物的化学式为其中,R选自H,COOH,COONa,COOK。2.根据权利要求1所述的麻黄碱的制备方法,其特征在于,包括两步,分别为:步骤1:式Ⅰ化合物苯甲醛和式Ⅳ化合物在酶催化作用下与缓冲溶液构成反应体系,反应,纯化,得到式Ⅱ化合物(R)-1-苯基-2-羰基-3-丙醇;反应式如下:步骤2:步骤1所得的光学纯式Ⅱ化合物(R)-1-苯基-2-羰基-3-丙醇与甲胺在酶催化作用下与缓冲溶液构成反应体系,反应,得到含有式Ⅴ化合物(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇的转化液,纯化,得到式Ⅴ化合物(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇,即为麻黄碱;反应式如下:3.根据权利要求2所述的麻黄碱的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,酶为生物酶和辅酶,生物酶为苯丙酮合成酶,辅酶为焦磷酸硫胺素,反应体系中添加MgCl2或MgSO4。4.根据权利要求3所述的麻黄碱的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,反应体系中还添加DMF和聚乙二醇,控制MgCl2的浓度为3-8mM,控制DMF的浓度为0.5-2mM,控制聚乙二醇的浓度为1-3mM。5.根据权利要求4所述的麻黄碱的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,生物酶为来源于Zymomonasmobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌全细胞,来源于Zymomonasmobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌中外源苯丙酮合成酶的编码基因是序列表中SEQIDNO:1所示的核苷酸序列;控制来源于Zymomonasmobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌全细胞的浓度为50-100g/L,控制辅酶硫胺素焦磷酸的浓度为3-5mM。6.根据权利要求5所述的麻黄碱的制备方法,其特征在于,所述步骤2中,酶为生物酶和辅酶,生物酶为N-甲基氨基酸脱氢酶和葡萄糖脱氢酶。7....
【专利技术属性】
技术研发人员:胡磊,奚超群,曾超,
申请(专利权)人:武汉茵茂特生物技术有限公司,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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