The present invention provides novel compounds suitable for proteasome inhibitors. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention, and methods for treating various diseases using the compositions.
【技术实现步骤摘要】
硼酸酯化合物及其医药组合物本申请是申请日为2009年6月16日,申请号为201310348813.5,专利技术名称为“硼酸酯化合物及其医药组合物”的申请的分案申请。优先权本申请案主张2008年6月17日申请的美国临时专利申请案第61/132,244号及2009年3月31日申请的美国临时专利申请案第61/211,499号的优先权,其全文均以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯(boronateester)化合物。本专利技术还提供包含本专利技术的化合物的医药组合物,及使用组合物治疗各种疾病的方法。
技术介绍
硼酸(Boronicacid)及硼酸酯(boronateester)化合物呈现医药学上适用的多种生物学活性。神威(Shenvi)等人的美国专利第4,499,082号(1985)揭示肽硼酸为某些蛋白水解酶的抑制剂。克特纳(Kettner)及神威的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)及美国专利第5,250,720号(1993)描述一类抑制类似胰蛋白酶的蛋白酶的肽硼酸。克利曼(Kleeman)等人的美国专利第5,169,841号(1992)揭示抑制肾素的作用的N-末端经修饰的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美国专利第5,106,948号(1992)揭示某些硼酸化合物抑制癌细胞的生长。曼迪(Magde)等人的WO04/022070揭示抑制凝血酶的肽硼酸化合物。布歇尔(Boucher)的美国专利申请公开案第2006/0084592号揭示肽硼酸化合物的各种碱加成盐。巴彻维金(Bachov ...
【技术保护点】
一种式(I)化合物:
【技术特征摘要】
2008.06.17 US 61/132,244;2009.03.31 US 61/211,4991.一种式(I)化合物:或其医药学上可接受的盐,其中:A为0、1或2;P为氢或氨基封端部分;Ra为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;Ra1为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;每一个Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;每一个RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统;每一个R4独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子结合在一起形成经取代或未经取代的4元至8元杂环基环,除所述氮原子之外,所述杂环基环还具有0-2个独立地选自N、O及S的环杂原子;每一个R5独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;每一个R5a独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;每一个R5b独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;每一个R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族、芳基或杂芳基;Y为氢、-CN或-NO2;m为0、1或2;且Z1与Z2一起形成自α-羟基羧酸所衍生的部分,其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子;或Z1与Z2一起形成自β-羟基羧酸所衍生的部分,其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子。2.一种医药组合物,其包含式(I)化合物:或其结晶形式、填充剂及任选使用的润滑剂;其中:A为0、1或2;P为氢或氨基封端部分;Ra为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;Ra1为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;每一个Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;每一个RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统;每一个R4独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子结合在一起形成经取代或未经取代的4元至8元杂环基环,除所述氮原子之外,所述杂环基环还具有0-2个独立地选自N、O及S的环杂原子;每一个R5独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;每一个R5a独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;每一个R5b独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基;每一个R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族、芳基或杂芳基;Y为氢、-CN或-NO2;m为0、1或2;且Z1与Z2一起形成自α-羟基羧酸所衍生的部分,其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子;或Z1与Z2一起形成自β-羟基羧酸所衍生的部分,其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子。3.一种医药组合物,其包含式(I-1)化合物:或其结晶形式、填充剂及任选使用的润滑剂。4.一种单位剂量医药组合物,其包含式(I-1)化合物或其结晶形式,其中所述式(I-1)化合物是以约0.1mg至约3.0mg式(VIII-1)化合物的同等摩尔重量的量存在。5.一种单位剂量医药组合物,以重量比计,其按约0.1mg至约3.0mg的式(VIII-1)化合物测量,包含约0.143mg至约4.3mg的式(I-1)化合物或其结晶形式。6.一种医药组合物,其包含式(I)化合物:或其结晶形式、膨胀剂及缓冲剂;其中:A为0、1或2;P为氢或氨基封端部分;Ra为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;Ra1为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5;每一个Ra2独立地为氢、C...
【专利技术属性】
技术研发人员:埃里克·L·埃利奥特,阿布·J·费尔杜斯,迈克尔·J·考夫曼,索尼娅·A·科马尔,德布拉·L·马扎科,昆廷·J·麦卡宾,丰·M·源,维斯阿纳桑·帕拉尼阿帕安,雷蒙德·D·斯科尔奇恩斯基,诺贝尔·T·特罗恩,乔纳德·M·瓦尔加,彼得·N·扎瓦内,
申请(专利权)人:米伦纽姆医药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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