The present invention provides a method for preparing doxofylline, in particular to formula 2 brominated acetal glycol and synthesis method of doxofylline, including through acetaldehyde, glycol, bromine and one pot reaction preparation 2 side chain bromination ethylidene glycol, doxofylline and compounds of formula 2 again the reaction can be and theophylline alkylation of the N. The synthetic method of the invention has the advantages of easy availability of raw materials, low cost, high yield, simple process, economic and environmental protection, and is beneficial to the industrial expansion production of the medicine.
【技术实现步骤摘要】
一种多索茶碱的制备方法本申请是申请日为2015年12月23日,申请号为201510977332.X,专利技术名称为“一种多索茶碱的制备方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种多索茶碱的制备方法,属于药物合成领域。
技术介绍
多索茶碱(Doxofylline)化学名称为1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱具有较强的平喘作用,是扩张支气管的新药,商品名为Anismar,于1988年在意大利上市。其安全性明显高于茶碱及氨茶碱,是替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗,其作用机制为通过抑制多种炎症介质、细胞因子的释放,控制呼吸道慢性炎症的发展;抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二酯酶激活蛋白酶A及G,从而降低细胞内Ca2+的浓度和呼吸道张力。此外,多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的10~15倍,而且起效快,仅需30min,药效持续时间长达12h。目前,国内外关于多索茶碱合成方法方面的文献报道有:美国专利US4187308以茶碱乙醛为原料,与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下,以苯为溶剂回流制备多索茶碱,该法收率59.5%,但其溶剂苯的毒性较大。专利CN1133842A用茶碱在水或有机溶剂存在下,与碱反应制得茶碱盐,再与卤代乙醛缩乙二醇缩合制备多索茶碱,产率为75~85%。专利CN1044810C采用茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在极性溶剂中,用碱做酸吸收剂,一步反应生成多索茶碱,该法产率为75~85%。专利C ...
【技术保护点】
一种多索茶碱的制备方法,包括如下步骤:在碱和相转移催化剂的存在下,使式3所示的茶碱与式2所示的溴代乙醛缩乙二醇反应以制得式1所示的多索茶碱:
【技术特征摘要】
1.一种多索茶碱的制备方法,包括如下步骤:在碱和相转移催化剂的存在下,使式3所示的茶碱与式2所示的溴代乙醛缩乙二醇反应以制得式1所示的多索茶碱:2.权利要求1所述的制备方法,其中:所述碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种的混合物;所述相转移催化剂(PTC)可以选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、PEG-400(聚乙二醇400)中的一种或多种的混合物;所述茶碱与溴代乙醛缩乙二醇的投料摩尔比为1:1.0~1.8,例如1:1.1~1.6、1:1.2~1.5或1:1.2~1.4;所述茶碱与碱的投料摩尔比为1:1~3,例如1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:2或1:2.5;所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵时,所述的茶碱与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.01~0.1,例如1:0.03~0.05;所述的相转移催化剂为PEG-400时,可按每摩尔茶碱10~30ml(例如12~16ml)PEG-400的比例投放物料。3.权利要求1或2所述的制备方法,其中:所述反应为缩合反应,其可以在非质子性溶剂中或无溶剂条件下进行;所述非质子性溶剂可以为例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物;所述反应可以在回流或非回流状态进行;所述反应温度具体可以为50~150℃;反应时间可以为1~12h,例如4~8h,如6~7h...
【专利技术属性】
技术研发人员:王姣,石清东,
申请(专利权)人:北京颐方生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:北京,11
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