一种氨基酸多吡啶铜配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种氨基酸多吡啶铜配合物及其制备方法和应用。它们的化学式分别是[Cu(OH‑PIP)(Phe)Cl]·3H

Amino acid pyridine copper complex and preparation method and application thereof

The invention relates to an amino acid pyridine copper complex and a preparation method and an application thereof. Their chemical formula is [Cu (OH PIP) (Phe) Cl] - 3H

【技术实现步骤摘要】
一种氨基酸多吡啶铜配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及到一种氨基酸多吡啶铜配合物的制备方法及其应用前景，该配合物对所选肿瘤细胞株具有良好的抗癌活性，且对蛋白酶体活性具有一定的抑制作用，因此可作为一种潜在应用价值的靶向蛋白酶体的抗肿瘤或抗癌药物。
技术介绍
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是当前危及人类生命的最主要疾病之一。上世纪60年代末，顺铂以其优异抗肿瘤作用，带动了科学界对金属配合物的药理机能的进一步深入研究。随之众多新的高效、低毒、具有抗癌性能的金属配合物被不断合成出来，并逐步投入临床应用。其中，顺铂，卡铂等铂类抗肿瘤药物以优异的抗癌性能成为抗癌药物的主力军。然而由于作用靶点为DNA，缺乏对肿瘤细胞的选择性，导致极大的胃肠道和血液毒副作用，加之顺铂不能口服和严重的耐药性，限制了其临床广泛应用。故医药化学家试图开发靶点不用于铂类或者多靶点的其他金属基化合物以提高对肿瘤细胞的选择性，以克服铂类药物的缺陷，扩大临床抗肿瘤谱。钌的配合物毒性低，同时易被肿瘤组织吸收，被视为最具有前景的抗癌药物之一。近年来一些钌的化合物陆续进入临床试验。铜是人体所需的重要必需元素，作为生物体内一些结构和催化中心的辅助因子参与体内多个生物反应过程。近年来发现金属配合物尤其是铜配合物对肿瘤细胞中蛋白酶体有强抑制作用且能诱导细胞凋亡，而对正常细胞毒性很小，这为开发金属配合物作为靶向药物提供了依据。多吡啶类配体具有较强的σ给电子能力及π受电子能力，本身具有很强的抗肿瘤活性，能够与多种金属形成稳定的配合物，可以中和金属离子的正电荷，提高配合物的亲脂性，还能够插入DNA或与蛋白发生氧化还原反应，且其配合物易于被细胞摄入，在DNA结构探针、DNA分子光开关、DNA示踪试剂、DNA断裂试剂以及抗癌药物等方面有极大的应用前景；氨基酸作为载体，可以增加化合物水溶性，减低毒性，由于癌变细胞对氨基酸的需求量比正常细胞大得多，因而借助氨基酸分子的引入，就可能将抗癌基团运载到癌细胞内，从而提高到达靶标的有效剂量，增大杀伤癌细胞的选择性。基于以上研究背景，本专利技术将氨基酸结构引入多吡啶铜配合物中，一方面利用氨基酸的水溶性，通过构建不同的分子骨架来调控脂水分配系数，提高多吡啶铜配合物的水溶性，以改变配合物进入细胞内的活性；另一方面，借助肿瘤细胞对氨基酸的亲和性，增加配合物的靶向性。本专利技术设计合成氨基酸多吡啶铜配合物，对其进行结构表征，测定了其对肿瘤细胞生长增殖的抑制作用和对蛋白酶体活性的抑制作用，以期获得新型金属基靶向抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氨基酸多吡啶铜配合物及其制备方法和应用。本专利技术是新型金属配合物型抗癌药物。目标化合物对MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901细胞具有良好的抗癌活性，且对蛋白酶体活性有一定抑制作用，本专利技术制备方法简单，可靠。本专利技术提供的氨基酸多吡啶铜配合物的化学式分别为[Cu(OH-PIP)(Phe)Cl]·3H2O1、[Cu(OH-PIP)(Gly)(H2O)]NO3·2H2O2、[Cu(OH-PIP)(Ala)(Cl)]3、[Cu(OH-PIP)(Met)](PF6)·2H2O4、[Cu(OH-PIP)(Gln)(H2O)](Cl)·3H2O5，其中OH-PIP为4-(1-氢-咪唑[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚，Phe为苯丙氨酸，Gly为甘氨酸，Met为蛋氨酸，Ala为丙氨酸，Gln为谷氨酰胺，PF6为六氟磷酸根。铜配合物1晶体属于正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为α＝90°,β＝90°，γ＝90°，Z＝2，单胞体积铜配合物2晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝74.112(9)°,β＝70.602(8)°，γ＝72.277(9)°，Z＝2，单胞体积铜配合物3晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝82.402(6)°,β＝75.485(6)°，γ＝69.805(5)°，Z＝2，单胞体积铜配合物4晶体属于单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数为α＝90.00°,β＝104.930(3)°，γ＝90.00°，Z＝8，单胞体积铜配合物5晶体属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为α＝90.00(6)°,β＝95.958(7)(6)°，γ＝90.00(5)°，Z＝4，单胞体积本专利技术提供的铜配合物1-5的制备方法包括如下步骤：将等摩尔的氨基酸和碱溶于等体积的水和醇混合溶液中，常温搅拌下加入等摩尔的金属铜盐，回流搅拌2-5小时，再加等摩尔的六氟磷酸盐，室温搅拌1-4小时，过滤，滤液室温缓慢挥发，2-6周后，析出适合X-射线分析的绿色晶体，收集检测。所述的碱包括三乙胺，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。所述的醇包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇。所述的盐包括氯化铜，氯化亚铜，碳酸铜，硝酸铜，高氯酸铜。所述的六氟磷酸盐包括六氟磷酸锂，六氟磷酸钠，六氟磷酸钾，六氟磷酸铵。所述铜配合物1的结构为：基本单元由一个[Cu(OH-PIP)(Phe)Cl]和三个游离的水分子组成。一个Cu原子与一个OH-PIP配体的2个N原子，苯丙氨酸配体的一个O和N原子，以及一个Cl原子形成的五配位构型。根据Addison-Reedijk几何学计算，Cu离子的配位构型为四方锥(τ＝0.10)。其赤道平面由OH-PIP的两个N原子和苯丙氨酸的N和O原子构成，Cl离子占据轴向位置，单元结构图见图1。所述铜配合物2的结构为：基本单元由一个[Cu(OH-PIP)(Gly)(H2O)]+阳离子，一个硝酸根阴离子和两个游离的水分子组成。一个Cu原子与一个OH-PIP配体的2个N原子，甘氨酸配体的一个O和N原子，以及一个水分子O原子形成的五配位构型。根据Addison-Reedijk几何学计算，Cu离子的配位构型为四方锥(τ＝0.02)。其赤道平面由OH-PIP的两个N原子和氨基酸的N和O原子构成，水的O原子占据轴向位置，单元结构图见图2。所述铜配合物3的结构为：基本单元由一个[Cu(OH-PIP)(Ala)(Cl)]组成。一个Cu原子与一个OH-PIP配体的2个N原子，丙氨酸配体的一个O和N原子，以及一个Cl原子形成的五配位构型。根据Addison-Reedijk几何学计算，Cu离子的配位构型为四方锥(τ＝0.08)。其赤道平面由OH-PIP的两个N原子和氨基酸的N和O原子构成，Cl原子占据轴向位置，单元结构图见图3。所述铜配合物4的结构为：基本单元由一个[Cu(OH-PIP)(Met)]+阳离子，一个六氟磷酸根阴离子和两个游离的水分子组成。一个Cu原子与一个OH-PIP配体的2个N原子，蛋氨酸配体的一个O和N原子，以及另外一个蛋氨酸的O原子形成的五配位构型。根据Addison-Reedijk几何学计算，Cu离子的配位构型为四方锥(τ＝0.003)。其赤道平面由OH-PIP的两个N原子和蛋氨酸的N和O原子构成，另外一个蛋氨酸的O原子占据轴向位置，单元结构图见图4。所述铜配合物5的结构为：基本单元由一个[Cu(OH-PIP)(Gln)(H2O)]+阳离子，一个Cl离子和三个游离的水分子组成。一个Cu原子与一个OH-PIP配体的2个N原子，谷氨酰胺配体的一个O和N原子，以及一个O原子形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸多吡啶铜配合物，其特征在于：它们的化学式分别为[Cu(OH‑PIP)(Phe)Cl]·3H

【技术特征摘要】
1.一种氨基酸多吡啶铜配合物，其特征在于：它们的化学式分别为[Cu(OH-PIP)(Phe)Cl]·3H2O1、[Cu(OH-PIP)(Gly)(H2O)]NO3·2H2O2、[Cu(OH-PIP)(Ala)(Cl)]3、[Cu(OH-PIP)(Met)]n(PF6)·2H2O4、[Cu(OH-PIP)(Gln)(H2O)](Cl)·3H2O5，其中OH-PIP为4-(1-氢-咪唑[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚，Phe为苯丙氨酸，Gly为甘氨酸，Met为蛋氨酸，Ala为丙氨酸，Gln为谷氨酰胺。2.根据权利要求1所述的铜配合物1晶体属于正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝2，单胞体积铜配合物2晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝74.112(9)°，β＝70.602(8)°，γ＝72.277(9)°，Z＝2，单胞体积铜配合物3晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝82.402(6)°，β＝75.485(6)°，γ＝69.805(5)°，Z＝2，单胞体积铜配合物4晶体属于单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李冬冬，陶遵威，赵秀梅，顾娜，郑夺，
申请(专利权)人：天津市医药科学研究所，
类型：发明
国别省市：天津,12