五取代吡咯化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种五取代吡咯化合物及其制备方法，包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯在溶剂和70～90℃的条件下于封闭容器中进行反应；2)、步骤1)所得的反应液浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析，得五取代吡咯化合物。五取代吡咯化合物具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属化合物的合成方法，主要涉及五取代吡咯化合物及其制备方法。
技术介绍
吡咯是最重要的单环杂环之一，且吡咯衍生物单体是一类重要的含氮五元杂环化合物，在医药、食品、农药、材料等领域均有着广泛的用途。近些年来，研究中发现吡咯环作为一个很重要的结构单元，广泛存在于众多的天然产物和药物中，如Lamellarins,Halitulin,Prodiginines,TolmetinandZomepirac,Pyrvinium,Sunitinib,Atorvastatin等，见于抗肿瘤，抗菌，抗炎，驱虫，降脂等研究或临床应用。由于各种取代吡咯单体合成子的构筑对医药、材料等科学的进步起重要作用，其合成方法一直受到广泛的关注，其中Hantzsch等提出的吡咯合成法(A.Hantzsch,Chem.Ber.,1890,23,1474.)，以等摩尔氯丙酮和乙酰乙酸乙酯在浓氨水中回流合成吡咯化合物(式1)。式1、Hantzsch吡咯合成法后人在Hantzsch的基础上对吡咯合成方法进行了大量改进，出现了一系列类Hantzsch合成方法，如Das等(G.Pal,S.PaulandA.R.Das,Synthesis,2013,1191.)用聚乙二醇–水作溶剂，明矾(AlK(SO4)2·12H2O)作催化剂，伯胺，2,4-戊二酮和3-(溴乙酰基)-香豆素衍生物三组分一锅法制得到吡咯类化合物(式2)；Meshram等(H.M.Meshram,V.M.Bangade,B.C.Reddy,etal.Int.J.Org.Chem.,2012,2,159.)则利用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷有机碱(DABCO)为催化剂，水为反应介质，伯胺，2,4-戊二酮和溴代苯乙酮反应得到吡咯类化合物(式3)；Menendez等(V.Estevez,M.VillacampaandJ.C.Menendez,Chem.Commun.,2013,49,591.)提出一个非常规的方法，即在高速铣削振动条件下(HSVM)由伯胺，1,3-二羰基化合物及取代酮制得相应的吡咯类化合物(式4)。式2、Das吡咯合成方法式3、Meshram吡咯合成方法式4、Menendez吡咯合成方法除了Hantzsch合成法及其类似合成方法外，还有其他多组分合成方法。如Hong等(D.Hong,Y.Zhu,Y.Li,X.Lin,Org.Lett.,2011,13,4668.)提出了用α-叠氮酮，硝基烯烃和胺在铜催化下制备吡咯类化合物的方法(式5)；Ghabraie等(E.Ghabraie,S.Balalaie,M.Bararjanian,etal.Tetrahedron,2011,67,5415.)报道了β-硝基苯乙烯，伯胺和丁炔二酸二酯在Fe(Ш)的催化下反应得到吡咯类化合物(式6)；Feng等(X.Feng,Q.Wang,W.Lin,etal.Org.Lett.,2013,15,2545.)报道了芳香乙二醛-水合物，苯胺，丁炔二酸二酯和丙二腈四组分合成吡咯类化合物的方法(式7)。式5、Hong吡咯合成方法式6、Ghabraie吡咯合成方法式7、Feng吡咯合成方法尽管吡唑类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、反应条件苛刻、产品收率低、后处理困难等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种三组分一锅法，且所用原料易得、反应条件易实现、后处理方便的五取代吡咯化合物制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种五取代吡咯化合物的制备方法，依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯在溶剂和70～90℃(油浴)的条件下于封闭容器(封管)中进行反应，反应时间为6～10小时；硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯的摩尔比为1.0：0.95～1.05：1.0～1.1(较佳为1.0：1.0：1.05)；所述硝基环氧类化合物的结构式为：所述Ar为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基；所述胺类化合物的结构式为：H2N-R1；所述R1为丙基、环己基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-氟苯基；所述丁炔二酸二酯的结构式为：所述R2为甲基；2)、步骤1)所得的反应液浓缩(直至溶剂被全部蒸除)后，所得浓缩物进行硅胶柱层析，得五取代吡咯化合物；所述五取代吡咯化合物的结构式为：所述Ar为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基，R1为丙基、环己基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-氟苯基，R2为甲基。作为本专利技术的五取代吡咯化合物的制备方法的改进：所述溶剂为甲醇。作为本专利技术的五取代吡咯化合物的制备方法的进一步改进：所述步骤2)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝11～13:1(较佳为12:1)的体积比的混合液作为洗脱液。作为本专利技术的五取代吡咯化合物的制备方法的进一步改进：反应温度为80℃。一般而言，每1mmol的硝基环氧类化合物配用4～8ml(较佳为6ml)的溶剂。本专利技术还同时提供了上述五取代吡咯化合物。本专利技术为五取代吡咯化合物的合成提供一种新的方法，即将硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯一锅法于封管中80℃油浴进行环合反应，得到目标化合物五取代吡咯化合物。本专利技术的合成路线如式8所述。式8、五取代吡咯的合成路线其中Ar为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基，R1为丙基、环己基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-氟苯基，R2为甲基。硝基环氧类化合物(Ⅰ)、胺(Ⅱ)和丁炔二酸二酯(Ⅲ)在溶剂和80℃油浴条件下于封管中反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。具体而言，在本专利技术中，所述硝基环氧类化合物为：2-甲基-2-硝基-3-(4-氯-苯基)-环氧乙烷、2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷、2-甲基-2-硝基-3-(4-甲基-苯基)-环氧乙烷；所述胺类化合物为：对甲苯胺、丙胺、环己胺、苯胺、苄胺、4-氟苯胺；所述丁炔二酸二酯为：丁炔二酸二甲酯；所述五取代吡咯化合物为：4-甲基-5-(4-氯-苯基)-2,3-二甲酸甲酯-N-对甲苯基吡咯、4-甲基-5-苯基-2,3-二甲酸甲酯-N-苯基吡咯、4-甲基-5-苯基-2,3-二甲酸甲酯-N-对氟苯基吡咯、4-甲基-5-苯基-2,3-二甲酸甲酯-N-对甲苯基吡咯、4-甲基-5-苯基-2,3-二甲酸甲酯-N-苄基吡咯、4-甲基-5-苯基-2,3-二甲酸甲酯-N-环己基吡咯、4-甲基-5-苯基-2,3-二甲酸甲酯-N-丙基吡咯、4-甲基-5-(4-甲基-苯基)-2,3-二甲酸甲酯-N-苯基吡咯、4-甲基-5-(4-甲基-苯基)-2,3-二甲酸甲酯-N-丙基吡咯、4-甲基-5-(4-氯-苯基)-2,3-二甲酸甲酯-N-苯基吡咯、4-甲基-5-(4-氯-苯基)-2,3-二甲酸甲酯-N-丙基吡咯。本专利技术提供的五取代吡咯化合物合成方法具有以下特点：(1)本方法无需任何昂贵添加剂(例如各类金属催化剂、酸、碱等)，对环境污染较小；(2)反应条件易实现，无需高温高压及惰性气体保护，只需在封管中80℃油浴即可；(3)反应为“一锅法”，步骤简单易操作；(4)产率为64％-93％。硝基环氧类化合物是一类具有特异性质的合成子，其具有潜在的两个位置邻近的亲电中心且化学性质极为活泼，胺常作为含氮杂环中氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
五取代吡咯化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯在溶剂和70～90℃的条件下于封闭容器中进行反应，反应时间为6～10小时；硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯的摩尔比为1.0：0.95～1.05：1.0～1.1；所述硝基环氧类化合物的结构式为：所述Ar为苯基、4‑甲基苯基、4‑氯苯基；所述胺类化合物的结构式为：H2N‑R1；所述R1为丙基、环己基、苯基、苄基、4‑甲基苯基、4‑氟苯基；所述丁炔二酸二酯的结构式为：所述R2为甲基；2)、步骤1)所得的反应液浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析，得五取代吡咯化合物；所述五取代吡咯化合物的结构式为：所述Ar为苯基、4‑甲基苯基、4‑氯苯基，R1为丙基、环己基、苯基、苄基、4‑甲基苯基、4‑氟苯基，R2为甲基。

【技术特征摘要】
1.五取代吡咯化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯在溶剂和70～90℃的条件下于封闭容器中进行反应，反应时间为6～10小时；硝基环氧类化合物、胺类化合物、丁炔二酸二酯的摩尔比为1.0：0.95～1.05：1.0～1.1；所述硝基环氧类化合物的结构式为：所述Ar为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基；所述胺类化合物的结构式为：H2N-R1；所述R1为丙基、环己基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-氟苯基；所述丁炔二酸二酯的结构式为：所述R2为甲基；2)、步骤1)所得的反应液浓缩，所得浓缩物进行硅胶柱层析，得五取代吡咯化合物；所述五取代吡咯化合物的结构式为...

【专利技术属性】
技术研发人员：章国林，赵冬红，竺越，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33