适合制备药物组合物的多奈哌齐盐制造技术

本发明专利技术涉及利用有机酸形成的多奈哌齐盐及其制备方法。所述盐可以用于制备药物组合物。本发明专利技术还涉及制备所述盐的方法、包含它们的药物组合物和所述化合物在治疗疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在制备药物组合物中有用的多奈哌齐盐。此外，本专利技术也涉及制备所述盐的方法，包含它们的药物组合物和所述组合物在治疗疾病中的应用。更特别地，本专利技术涉及通式(I)的1-苄基-4--哌啶)(INN名称多奈哌齐)的盐 其是与通式H-X的有机酸形成的，其中X代表有机酸根。专利技术的技术背景多奈哌齐是一种治疗老年痴呆的药物成分，其以盐酸盐的形式用于药物的制备。人口中老年人比例迅速增加，需要发展出有效的疗法来治疗和预防老年痴呆，例如其所导致的阿尔茨海默病的发展。已经在试验中使用了数种成分来治疗痴呆，但是使用它们仅仅能达到部分的结果。然而，已经观测到在阿尔茨海默病的患者机体中，乙酰胆碱的浓度显著低于健康人。在此基础上，可以推测，治疗所述疾病的方法可以是施用提高乙酰胆碱水平，特别是提高脑中的乙酰胆碱水平的药物。实际上，为实现该目的提供了两种方法。根据两种方法中的一种，将乙酰胆碱前体递送到机体中，所述前体通过复杂的生化过程在机体中形成乙酰胆碱物质。因此，这些物质可以认为是前药。通过施用它们，可以在机体中达到较高的乙酰胆碱浓度。根据另一种方法，将一种对负责分解乙酰胆碱的酶具有抑制作用的物质—即所谓乙酰胆碱酯酶抑制剂—递送到机体中。在该方法中，乙酰胆碱的分解受到了抑制。这些乙酰胆碱酯酶抑制剂是毒扁豆碱和四氢吖啶。但是，这些成分具有令人不快的副作用，因为它们不仅在脑中，而且也在整个机体中抑制乙酰胆碱分解。多奈哌齐是第一种长效、强力并高度选择性的乙酰胆碱酯酶抑制性药物成分，其增强了脑中的乙酰胆碱水平，程度比在机体的其他部分要高得多。在记忆丧失和临床适用症中，该物质的效力比毒扁豆碱更为有利，这一点已经通过模型试验得到了证明。多奈哌齐适合治疗和预防由乙酰胆碱缺乏引起的大脑疾病。这些疾病包括，例如阿尔茨海默病、霍廷顿综合症、共济失调或匹克病。多奈哌齐是在匈牙利专利说明书214,592中提供的。在匈牙利专利说明书211,165中披露了它与盐酸形成的盐的医药用途。已经专利技术出了该活性成分的盐酸盐的四种其他的多态晶体形式，并申请了专利保护。不同于基础专利中特定的晶体形式的所述晶体形式是在国际专利申请WO97/46526中提供的。不同机构对市场上销售的药物提出了很多更高的要求。所述要求越来越严格，并需要用适当的文件来证明。一部分说明书涉及活性成分，其余部分涉及药物组合物，其在组合物的发展和销售文件的评价期间是紧密相关的。对药物活性成分的最严格要求包括纯度在内。在大多数情况下，活性成分是较高摩尔重量的有机碱，其不溶于水并不能用水润湿。活性成分的疏水性是有问题的，特别是在配制单位剂量的时候。一种有用的方法是用药物可接受的有机盐将碱性活性成分转换成盐，并使用这样获得的盐来制备药物组合物。使用盐的进一步优点是基于下列的事实与相应的碱相比，它们在水中更易溶解，而且用水润湿要容易的多。除此以外，由于它们的熔点高于碱，因此它们更容易和有效地纯化。对市场上销售的药物组合物提出的要求中最重要的是，当根据药物说明书检查时，它们应当保持稳定。稳定性是指在制备或贮存时药物组合物中活性成分的减少应当不超过允许的水平。确保药物组合物的稳定性是一项复杂的工作，这是因为在制造过程中会发生一些机械效应和受热。在制备药物组合物期间，通常遇到下列的问题使用的是适合配制较大比表面积和在湿气影响下可能溶胀的物质。在较大的表面上，一些化学过程—其可能是不希望的分解、氧化或水解反应—可能会变得快得多，这是因为在这些情况中，活性成分以较大的表面与空气和湿气接触。这是一个问题，特别是在使用较小粒径的药物成分的时候，也就是说在活性物质是微粒形式的时候。为了证明药物组合物的稳定性，根据批准机构的要求对它们进行严格检查，其间考虑到了分解反应事实上无法预测的情况。稳定性检查的基本部分是在高湿度含量下于恒定的高温(50℃到70℃)下贮存该药物组合物，确定在预定时间(通常是数月以后)时活性成分的含量并进行定量和定性分析来检查分解过程导致的组合物中形成的杂质。为此目的，确定预期以超过一定水平的量存在的最重要杂质的结构，并由它们来合成可用做参照物质的样品。在包含盐酸多奈哌齐的片剂的稳定性检查期间，发现存在不同浓度的数种杂质，其可以通过质谱(MS)来检测、鉴定，并可以通过高效液相色谱法(HPLC)确定它们的浓度。为了证明具有已鉴定结构的杂质和所合成的参照物质是相当的，必须进行单独的试验，例如MS或HPLC-MS联合法。在用具有不同组成但包含盐酸多奈哌齐作为活性成分的片剂进行的稳定性检查的过程中，可以在样品中检测到不同的杂质。本专利技术人已经通过质谱(MS)确定了所述杂质的摩尔重量。在MS检查的基础上，推测一种杂质应当是通式(III)的化合物 它是多奈哌齐通过部分脱甲基化而获得的。本专利技术人已经制备出了通式(III)的(±)-2--5-羟基-6-甲氧基-1-茚满酮，并通过HPLC法证明了，在包含盐酸多奈哌齐的片剂的稳定性检查过程中形成了相同的化合物。当研究技术文献时，已经发现，也存在于多奈哌齐分子中的邻位的芳香甲氧基容易在强无机酸存在下部分水解。在较高温度下，芳香甲氧基衍生物的脱甲基作用会在盐酸水溶液(Pyman，J.J.Chem.Soc.97，275(1910))或在乙酸中的溴化氢(Tomit等人，Yakugaku Zasshi，76，1122(1956))存在下进行。在强烈条件下，通常会使两个甲氧基都脱离，但令人惊奇地，依靠芳香环的取代基，甚至在非常温和的条件下邻位的一个甲氧基也会脱甲基化而形成羟基。根据文献，在无机酸存在下邻位的芳香甲氧基的部分脱甲基化甚至可以在室温下发生(Blaskó，G.等人.，Tetrahedron Lett.22，3135-3138(1981))。当在特定条件下多奈哌齐与无机酸反应时发生的邻位脱甲基化会改变片剂的性质。为了达到比较的目的，根据比较实施例1和2(见下文)也制备了多奈哌齐与溴化氢和硫酸形成的盐。这就可以确定，由这些盐制备的片剂的稳定性与由盐酸制备的片剂的稳定性实际上是相当的。本专利技术的目的是制备适合制备稳定的药物组合物的多奈哌齐盐，其基本上不含通式(III)的(±)-2--5-羟基-6-甲氧基-1-茚满酮。专利技术简述本专利技术是基于下列令人惊奇的认识在用有机酸形成的多奈哌齐的盐来制备片剂时，在稳定性检查的过程中不会检测到通式(III)的化合物。专利技术详述根据本专利技术的一个方面，提供通式(II)的多奈哌齐盐， 其中X代表有机酸根，例如甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、羟乙酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或甲磺酸的酸根，优选延胡索酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的酸根，其与文献已知的无机酸形成的多奈哌齐盐相比能产生更加有利的稳定性。在根据本专利技术的利用有机酸形成的多奈哌齐盐中，延胡索酸盐具有显著的性质。该盐的物理性质、稳定性和溶解性对于制备药物组合物是特别有利的。其在水中的溶解性与文献已知的盐酸盐几乎相等。其熔点在150℃以上，这对于制备药物例如片剂是特别有利的。根据本专利技术的多奈哌齐的延胡索酸盐基本上不含通式(III)的杂质。根据本专利技术的另一个方面，提供一种制备利用有机酸形成的通式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
利用有机酸形成的通式Ⅱ的多奈哌齐［（±）－２－［（１－苄基－４－哌啶基）甲基］－５，６－二甲氧基－１－茚满酮］的酸加成盐＊＊＊（Ⅱ）其中Ｘ代表有机酸根。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T梅泽伊，G希米格，G卢卡奇，M波尔斯毛考伊，B沃尔克，E莫尔纳，V霍夫曼内费克特，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]