一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途，所述萘酰亚胺-多胺缀合物具有下式I所示结构。本发明专利技术提供的一类苯并吡喃-4-酮萘酰亚胺-多胺缀合物对HCT-116（人结肠癌细胞）、HepG2（人肝癌细胞）、K562（人慢性髓原白血病细胞）、SMMC7721（人肝癌细胞）多种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制活性，同时还能作为靶向性线粒体荧光探针，在体内能有效抑制肿瘤的肺转移。Ⅰ其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3；R1 为、、、、或。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类含苯并吡喃-4-酮的“萘酰亚胺-多胺”缀合物及其制备方法和用途。
技术介绍
多胺是一种具有复杂生理功能的生物内源性小分子。多数真核细胞在其细胞膜上有一个多胺运转系统，可按需要调节细胞内多胺的浓度,基于多胺的这些特点使得它在抗肿瘤和神经保护等药物设计上颇受关注。并且近年来的研究表明天然多胺或合成多胺有潜力发展成一种能有效利用细胞膜上的多胺转运体的靶向载体。近年来萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤试剂颇受关注，多种萘酰亚胺衍生物曾进入临床I期和II期的试验阶段。但在临床试验中也发现有严重的中枢神经系统(NCS)毒性、血液毒性和骨髓抑制等毒副作用，并且临床活性有限。黄酮类化合物是一类存在于自然界的具有2-苯基色原酮结构的化合物。因为其低毒优势，许多天然或合成类黄酮化合物如芦丁、槲皮素等已进入临床I期试验，具有一定的抗癌和逆转肿瘤耐药等作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类含苯并吡喃-4-酮的“萘酰亚胺-多胺”缀合物及其制备方法和用途。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物，所述缀合物的结构式如下：其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3；R1为X取1、2或3。上述一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物的制备方法，包括如下步骤：一、化合物的合成>可通过下述合成路线及步骤合成(其常见的结构可通过市场购买)，(1)取1,3-丙二胺或1,4-丁二胺或哌嗪(50mmol)溶于30mL10v％的三乙胺甲醇溶液，于冰浴下将20mmolBoc2O(4.3g)的甲醇溶液20mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室温搅拌12h；反应完毕后减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用饱和Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1或化合物8；(2)取4.50g(23.9mmol)化合物1或化合物8或吗啉或正丁胺溶于100mL乙腈，加无水碳酸钾4.5g(32mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入5.45(20.4mmol)3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺或4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，萃取后用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与28.68mmol(6.194g)二叔丁氧基甲酸酐反应至一种原料反应完，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗；用体积比石油醚:乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物2和6或用体积比二氯甲烷:甲醇＝20:1洗脱纯化得化合物9和11；(3)取2.1g(4.3mmol)化合物2或化合物6或化合物9或化合物11于100mL无水乙醇中，加水合肼1.27g(25mmol)，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物3或化合物7或化合物10或化合物12，不需分离直接用于下步反应。(4)8mmol化合物3溶于50mL乙腈，加无水碳酸钾2.25g(16mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入2.14g(8mmol)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与9.6mmol(2.07g)二叔丁氧基甲酸酐反应，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物4；将化合物4溶于50mL无水乙醇中，加水合肼1.27g(25mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物5，不需分离直接用于下步反应。二、目标化合物的合成(1)化合物13与三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺于90～95℃反应3h后倾入水中，减压抽滤得化合物14；(2)化合物14在质量分数50％KOH溶液中与反应制得橘红色固体，此固体在二甲亚砜中在浓硫酸作用下关环得化合物15；(3)化合物15在冰醋酸液中以重铬酸钾氧化制备化合物16；(4)化合物16与化合物5或化合物7或化合物10化合物12于无水乙醇中回流，产物柱分离纯化得化合物17；(5)化合物17在无水乙醇中与4M盐酸搅拌过夜，过滤无水乙醇洗涤即得目标化合物18。步骤(4)中化合物16与化合物5或化合物7或化合物10化合物12的摩尔比为1︰1。所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。所述的“一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备抗肿瘤肺转移药物方面的应用。所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的“萘酰亚胺-多胺”缀合物在制备线粒体靶向性荧光探针的应用。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例16-(2-4H-1-苯并吡喃-4-酮)-{2-[(2-二甲基氨基)-乙基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类苯并吡喃‑4‑酮取代的萘酰亚胺‑多胺缀合物，其特征在于，所述缀合物的结构式如下：其中a取0，1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3； R1 为、、、、或。

【技术特征摘要】
1.一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物，其特征在于，所述缀合物的结构
式如下：
其中a取0，1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R为H或CH3；R1为
、、、、或。
2.权利要求1所述的一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其
特征在于，包括如下步骤：
（1）将化合物与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应得化合物；
（2）化合物在KOH溶液中与反应制得固体，此固体在二甲亚砜中
在浓硫酸作用下关环得化合物；
（3）化合物在冰醋酸中用重铬酸钾氧化得到化合物
；
（4）化合物与于无水乙醇中回流，产物经过
柱层分离纯化得化合物；
（5）将化合物在无水乙醇中与...

【专利技术属性】
技术研发人员：王超杰，王玉霞，谢松强，代付军，李骞，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41