制备包含高剂量强度活性成分的吸入用药物制剂的方法技术

本发明专利技术涉及将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的吸入用干粉制剂中的方法及其设备。提供分散胶囊，所述胶囊包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供了将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的吸入用干粉制剂中的方法及其设备。
技术介绍
药理学活性成分通过吸入向气道的施用是一种广泛使用的技术，特别是用于治疗可逆的气道阻塞、炎症和高反应性。一些用于向气道施用药物的最广泛使用的系统以干粉吸入器(DPI)为代表，所述干粉吸入器又可以分成两个基本类型：i)单次剂量吸入器，用于施用活性化合物的单次细分剂量；每个单次剂量通常填充在胶囊中；ii)多次剂量吸入器，其预装载了足够较长治疗周期的量的活性成分。借助于DPI作为干粉用于吸入的药物应当以微粉化颗粒的形式使用。通常通过技术人员已知的常规研磨方法实现微粉化。尽管药物的微粉化是在吸入过程中沉积在下呼吸道中所必需的，还已知的是，颗粒越细，它们之间的粘聚力越强。强粘聚力会阻碍在制造过程中对粉末的处理(倾倒、填充)。此外，它们会减小颗粒的流动性，同时在多次剂量DPI中有利于团聚及其向贮藏库壁的粘附。所述现象会损害粉末从贮藏库向计量室的负载，且因此导致处理和计量准确度问题。差流动性对递送的剂量的可吸入分数(respirablefraction)也是有害的，其中活性颗粒不能适当地离开吸入器，主要因为它们保持附着于吸入器的内部和/或作为大附聚物离开吸入器；附聚的颗粒又不可到达肺的细支气管和肺泡部位。关于吸入器的每次启动之间以及在吸入器之间和不同批次的颗粒之间颗粒团聚程度的不确定性，也导致较差的剂量再r>现性。由于该原因，通常如下配制吸入用粉剂：将微粉化的药物稀释在药理学上惰性的、生理上可接受的较粗颗粒的赋形剂中，以产生所谓的“交互有序混合物(interactiveorderedmixtures)”。但是，已经发现，特别是要以相对较高的剂量(例如等于或高于100μg/启动)递送的粘附性活性成分难以分散，且形成附聚物(即使通过与粗赋形剂颗粒混合来稀释它们)。附聚物的存在会在可吸入粉末制剂的制造中带来问题，所述可吸入粉末制剂具有活性成分在掺合物中的良好均匀度分布以及通过DPI施用以后的良好剂量再现性和高可吸入分数。考虑到上述问题，非常有利的是，提供制备包含粘附性活性成分的吸入用粉末制剂的方法，所述粘附性活性成分要在每次启动时以高剂量递送，当用粗载体颗粒适当地稀释时能够实现活性颗粒的良好分散。本专利技术的方法解决了所述问题。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术提供了将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的干粉制剂中的方法，所述方法包括下述步骤：(i)提供分散胶囊，其包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘；(ii)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊中；(iii)将所述胶囊装配至卷筒(drum)，所述卷筒装有所述载体的剩余部分；(iv)将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和(v)运转所述旋转体混合器以混合整个粉末。本专利技术也涉及用于分散粘附性的高剂量强度微粉化活性成分的胶囊形式的设备，所述胶囊包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘。定义“卷筒”表示可变容量的罐，其由惰性材料制成，经常由钢制成，优选地由不锈钢制成，具有要与螺旋塞(4)配合的孔洞(开口)。所述卷筒通常用于产品的运输、过程处理和贮存。“粘附性的活性成分”是指具有等于或高于10mJ/g的比能量值的微粉化粉末。应用Freeman技术和测量体积、流动和剪切性能的FT4通用粉末流变仪，可以确定比能量。在动态试验过程中，随着螺旋叶片穿过样品而测量作用于所述螺旋叶片上的旋转力和轴向力。从这些数据确定基本流动能量(BFE)，并视作粉末的流变能力或流动阻力的量度。比能量(SE)是粉末将如何在不受限的或低应力的环境中流动的量度，且它被视作粉末粘聚力指数[参见ZaunerJ等人QuantitativeStudyofProcessandMaterialParametersonFlowBehaviorandPowderBinderSeparationofFeedstocks:ExperimentalDesign3DSimulationModelandBalanceModelforSeparationinSuspensions；见ADVANCESINPOWDERMETALLURGYANDPARTICULATEMATERIALSV1-4PTS1-132008,1-13)。如在FreemanR,Measuringtheflowpropertiesofconsolidated,conditionedandaeratedpowders—acomparativestudyusingapowderrheometerandarotationalshearcell,-PowderTechnology,2007,174,25-33)中报道的，从在有限制的、精确体积的粉末中建立特定流型所需的能量计算表面能。所述流型是叶片的向上顺时针方向运动，从而产生粉末的温和提升和低应力流动。“旋转体混合器”表示这样的设备：其通过整个混合器壳或体的旋转而建立颗粒运动。“载体颗粒”表示由任何药理学惰性的(非治疗活性的)生理上可接受的材料构成的颗粒。就本专利技术的目的而言，“高剂量强度活性成分”是要使用干粉吸入器(DPI)装置递送的那些成分，所述装置在吸入器的每次启动以后递送的标称剂量等于或高于100微克(μg)。“启动”是指通过单次激活(例如机械或呼吸)从所述装置释放活性成分。术语“分散”表示得到活性成分在粉末制剂中的良好均一性(homogeneity)，其中通过肉眼确定或通过本领域技术人员已知的其它方法诸如筛分或具有显微术成像系统的近红外分光光度法(NearImaging)确定，不存在所述活性成分的微粉化颗粒的附聚物。表述“良好均一性”表示这样的粉末，其中，在混合后，组分的分布的均匀度(表示为变动系数(CV)，也被称作相对标准差(RSD))小于5.0％。它经常根据技术人员已知的方法来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，和通过HPLC或其它等效分析方法试验所述组分。术语“粗”是指具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的干粉制剂中的方法，所述方法包括下述步骤：(i)提供分散胶囊，其包含圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘；(ii)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊中；(iii)将所述胶囊装配至卷筒，所述卷筒装有所述载体的剩余部分；(iv)将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和(v)运转所述旋转体混合器以混合整个粉末。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.10 EP 13188042.91.一种将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒
的干粉制剂中的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)提供分散胶囊，其包含圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成
的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向
杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘；
(ii)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊
中；
(iii)将所述胶囊装配至卷筒，所述卷筒装有所述载体的剩余部分；
(iv)将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和
(v)运转所述旋转体混合器以混合整个粉末。
2.根据权利要求1所述的方法，其中以等于或高于100μg的标称剂
量递送所述活性成分。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述标称剂量等于或高于200
μg。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述标称剂量等于或高于400
μg。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述活性成分选
自经常通过吸入来施用用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物是磷酸二酯酶抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·卡费罗，F·托斯尼，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT