一种生物碱类化合物及其制备方法与作为抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂的应用，制备时先对真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33) 进行菌种发酵培养，发酵液提取浓缩后，依次进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20 凝胶柱层析、HPLC高效液相色谱，即得式I化合物，式I化合物经过一系列常规化学反应制备得到式II-式V化合物。本发明专利技术提供一种抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂，其特征在于以本发明专利技术的式I-式V化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗单纯疱疹I型病毒引起的疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的生物碱(Alkaloid)化合物及其制备方法与应用，所述化合物具有抗单纯疱疹Ⅰ型病毒(HSV-1,HerpesSimplexVirus1)活性，可开发为抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂，用于治疗由单纯疱疹Ⅰ型病毒引起的神经炎症及其他疾病。
技术介绍
单纯疱疹Ⅰ型病毒(HSV-1)是一种包裹着的DNA病毒，具有高发病率，潜伏期长，嗜神经组织的特点，潜伏于周围神经系统，主要感染儿童，免疫力低下者以及器官移植者，一旦受到外界适当刺激就会大规模爆发，引发脑炎和角膜炎，严重者能致人死亡。目前临床上抗病毒药物主要是核苷类抗生素，如阿昔洛韦，但近年来耐药性感染人群迅速增加。因此，寻找新的抗病毒药物尤其是结构新颖的抗病毒药物已成为亟待解决的课题。海洋微生物独特的生存环境(高压、高盐、缺氧、避光等)，促使海洋微生物产生大量结构新颖、具有抗病毒活性的化合物，为寻找潜在的抗病毒药物提供了重要来源。但是关于海洋微生物来源的具有抗HSV-1活性的化合物的报道还相当少，尤其是具有潜在开发成为手性药物的海洋来源化合物的报道。（Newman,D.J.;Cragg,G.M.J.Nat.Prod.2012,75,311–335；Blunt,J.W.;Copp,B.R.;Keyzers,R.A.;Munro,M.H.G.;Prinsep,M.R.Nat.Prod.Rep.2014,31,160–258,andpreviousannualreports.）
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的生物碱类化合物如式I、式II、式III、式IV及式V所示，其制备方法以及制备药物组合物的应用，所述化合物对抗单纯疱疹I型病毒具有抑制作用，可用于治疗由单纯疱疹I型病毒引起的神经炎症及其他并发症等疾病。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所；保藏日期：2012年12月17日；保藏编号：CGMCC6959；分类命名：Scopulariopsissp.。本专利技术提供式I、式II、式III、式IV及式V化合物或其药学上可接受的盐：R为或；R为或,X为OH或C1-C4的烷氧基,Y为OH或C1-C4的烷氧基,Z为OH或C1-C4的烷氧基,W为OH或C1-C4的烷氧基；R为或,X为OH或C1-C4的烷酰氧基，Y为OH或C1-C4的烷酰氧基，Z为OH或C1-C4的烷酰氧基,W为OH或C1-C4的烷酰氧基;R为或,X为OH、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基，Y为卤素(Cl、Br、F)或OH，Z为OH、OCH3、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基,W为OH或C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基；R为或，X为OH、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基，Y为H、OH、卤素、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基，Z为OH、OCH3、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基,W为OH或C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基。本专利技术化合物包括所有立体异构体，无论是混合物形式或是纯异构体的形式，本专利技术化合物可以在任何手性碳原子上形成不对称中心。这样，式I、式II、式III、式IV及式V化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物的形式存在。制备方法可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为原料。当制备非对映体或对映体产物时，它们可以通过常规方法，例如层析、化学拆分或分级结晶分离。本专利技术提供式I、式II、式III、式IV及式V化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对分离自柳珊瑚Carijoasp.的内生真菌Scopulariopsissp.(TA01-33)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析、SephadexLH-20凝胶柱层析，再经HPLC高效液相制备色谱，将所得洗脱液浓缩，即可获得式I化合物；在溶有式I化合物的甲醇溶液中加入Pd/C催化氢化或溶有式I化合物的丙酮溶液中加入碳酸钾和卤代烷烃或酰氯等反应物，反应后得到式II、式III、式IV及式V化合物。上述制备方法中菌种培养基优选为含有葡萄糖0.1%–5.0%（重量百分比，下同）、酵母膏0.01%–1%、蛋白胨0.01%–1%、琼脂0.1%–3.0%、氯化钠0.05%–5%，其余为水的培养基，培养温度优选为0–30°C，培养时间优选为3–15天；发酵培养基优选含有葡萄糖0.1%–5.0%（重量百分比，下同）、酵母膏0.01%–1%、蛋白胨0.01%–1%、氯化钠0.05%–5%，其余为水，培养温度优选为0–30°C，培养时间优选为10–60天；所述的正相硅胶柱层析采用的固定相优选200–300目硅胶，流动相优选体积比为5%–95%的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；所述SephadexLH-20凝胶柱层析采用的流动相优选体积比为石油醚:氯仿:甲醇=2:1:1的混合溶剂；所述HPLC高效液相制备色谱中采用的色谱柱为本领域常规ODSC18柱，优选为Kromasil10×250mm,7μm，流速优选为1.0–5.0mL/min，流动相优选体积比为5%–95%的甲醇-水混合溶剂。本专利技术中式I、式II、式III、式IV及式V化合物或其药学上可接受的盐包括其分子内盐、其溶剂化物或水合物。本专利技术从海洋真菌中获得的生物碱类化合物及其衍生物对单纯疱疹Ⅰ型病毒具有极强的抑制活性，可用于开发抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂，应用前景广阔。本专利技术的另一实施方案提供式I、式II、式III、式IV及式V化合物或其药学上可接受的盐在制备抗单纯疱疹Ⅰ型病毒剂中的应用。本专利技术中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。为了便于对本专利技术的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解专利技术而并非用来限定本专利技术的范围或实施原则，本专利技术的实施方式不限于以下内容。实施例1柳珊瑚内生真菌Scopulariopsissp.(TA01-33)的菌种培养菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0%（重量百分比，下同）、酵母膏0.2%、蛋白胨0.2%、琼脂1.0%、氯化钠3.0%，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在30℃下培养5天。柳珊瑚内生真菌Scopulariopsissp.(TA01-33)的发酵发酵培养所用的培养基含有葡萄糖1.0%（重量百分比，下同）、酵母膏0.2%、蛋白胨0.2%、氯化钠3.0%，其余为水；真菌菌株于28℃培养60天。(3)式I化合物的获得取10L步骤（2）得到的发酵液过滤，除去菌体，将滤液浓缩后，用等体积的乙酸乙酯萃取5次；萃取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析（固定相为200–300目硅胶；流动相为40%-60%乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，体积比）、SephadexLH-20凝胶柱层析（石油醚：氯仿：甲醇=2：1：1的混合溶剂，体积比）后，再经HPLC高效液相制备色谱分离（色谱柱为Kromasil10×250mm，7μm，流动相为70%或80%（体积比）的甲醇-水混合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物碱类化合物或其药学上可接受的盐:式中，R为二萜侧链或其含氧衍生物, X、Z、W为羟基或其衍生物，Y为H或卤素或羟基衍生物。
【技术特征摘要】
2015.09.06 CN 20151056114531.一种生物碱类化合物或其药学上可接受的盐:式中，R为二萜侧链或其含氧衍生物,X、Z、W为羟基或其衍生物，Y为H或卤素或羟基衍生物。2.根据权利要求1所述的生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述生物碱类化合物为R为或。3.根据权利要求1所述的生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述生物碱类化合物为：R为或X为OH或C1-C4的烷氧基,Y为OH或C1-C4的烷氧基,Z为OH或C1-C4的烷氧基,W为OH或C1-C4的烷氧基。4.根据权利要求1所述的生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述生物碱类化合物为：R为或X为OH或C1-C4的烷酰氧基，Y为OH或C1-C4的烷酰氧基，Z为OH或C1-C4的烷酰氧基,W为OH或C1-C4的烷酰氧基。5.根据权利要求1所述的生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述生物碱类化合物为：R为或X为OH、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基，Y为卤素(Cl、Br、F)或OH，Z为OH、C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基,W为OH或C1-C4的烷氧基或C1-C4的烷酰氧基。6.根据权利要求1所述的生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述生物碱类化合物为：R为或X为OH、...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，王长云，牟晓凤，胥汝芳，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。