3′-取代的脱落酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类新型(S)‑3'‑取代的脱落酸衍生物和(±)‑3'‑取代的脱落酸衍生物、以及合成所述衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新型的(S)-脱落酸(“(S)-ABA”)和外消旋脱落酸(“(±)-ABA”)衍生物以及其合成方法。
技术介绍
脱落酸(“ABA”)是一种天然存在的植物生长调节剂，它调节广泛的植物生理过程，如种子发芽、幼苗伸长、非生物胁迫响应、开花、以及果实发育。天然存在的和最具生物活性形式的ABA是S型对映体(S)-ABA。因此，在园艺学和农学中已经鉴定出(S)-ABA的多种商业效用。(S)-ABA通过结合(S)-ABA受体并且激活细胞信号转导级联来发挥它的生物活性。此外，(S)-ABA已经被证实具有药物和营养药物效用(参见美国专利号8,536,224)。ABA的合成衍生物可以表现出与(S)-ABA类似，但是具有改变(增强)的效力(ABA激动剂)或与(S)-ABA本身所具有的亲和力谱相比具有针对多种ABA受体不同的亲和力谱的生物活性。相反，合成衍生物可以在生物学上与(S)-ABA相反地起作用(即作为ABA拮抗剂)。合成衍生物还可以具有增高的植物组织吸收以及增强的代谢稳定性。此外，合成衍生物可以具有比(S)-ABA更好的化学和环境稳定性。因此，合成ABA衍生物可以具有独特的生物活性并且已经作为鉴定新型植物生长调节剂的方法而被追求。ABA的多种合成类似物在公共领域中已经是已知的。几个日本研究小组已经经由从头合成而合成了具有侧链修饰和/或具有环己烯酮环取代基的ABA类似物(Y.Todoroki等,Phytochem.1995,38,561-568；Y.Todoroki等,Phytochem.1995,40,633-641；S.Nakano等,Biosci.Biotech.Biochem.1995,59,1699-176；Y.Todoroki等,Biosci.Biotech.Biochem.1994,58,707-715；Y.Todoroki等,Biosci.Biotech.Biochem.1997,61,2043-2045；Y.Todoroki等,Tetrahedron,1996,52,8081-8098)。还已经报道了由(S)-ABA合成S-3'-卤素-ABA、S-3'-叠氮基-ABA以及S-3'-烷硫基-ABA(Y.Todoroki等,Tetrahedron,1995,51,6911-6926；S.Arai等,Phytochem.1999,52,1185-1193；J.J.Balsevich等,Phytochem.1977,44,215-220；Y.Todoroki等,Tetrahedron,2000,56,1649-1653；Y.Todoroki等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,2381-2384)。由加拿大国家研究委员会的植物生物技术研究所的S.R.Abrams和同事所做的研究工作也是值得注意的。使用从头合成方法，具有修饰的侧链或C6'-取代的ABA类似物已经被制备成外消旋混合物或在一些情况下，被制备成纯的立体异构体(参见美国专利号5,518,995；D.M.Priest等,FEBSLetters,2005,579,4454-4458)。还已经描述了其中(S)-ABA的环己烯酮环被双环四氢萘酮环置换的四氢萘酮系列的类似物(J.M.Nyangulu等,Org.Biomol.Chem.2006,4,1400-1412；J.M.Nyangulu等,J.Am.Chem.Soc.2005,127,1662-1664；WO2005/108345)。文献中所报道的合成ABA类似物在范围上受到限制并且常常经由多步从头合成来制备。所述合成一般受到低的总产率的困扰，特别是在期望光学纯的单一对映体时。因此，这些化合物的大量合成或在商业规模上的制造一般是高成本的，从而限制了它们的商业应用。本专利技术的(S)-ABA衍生物具有上述生物活性并且更重要的是，可以由直到最近不能大量获得的(S)-ABA高效地制备。外消旋(±)-3'-甲基-ABA的生物活性已经简要地描述于出版物(K.Ueno等,Bioorg.Med.Chem.2005,13,3359-3370)中，但是这种化合物的合成尚未被报道。根据Ueno等，(±)-3'-甲基-ABA在水稻幼苗伸长测定中显示出与(S)-ABA相等的活性，并且在(S)-ABA8'-羟化酶抑制测定中显示出低于(S)-ABA的活性。此外，3'-甲基-(S)-ABA在论文(Y.Todoroki等,Bioorg.Med.Chem.Lett,2001,11,2381-2384)中被提到，但是这种化合物的合成和任何生物学数据在公共领域中均没有被描述。因此，需要分别作为具有增高的生物活性的(S)-ABA激动剂或具有相反的生物活性的(S)-ABA拮抗剂的对映纯(S)-ABA衍生物。还需要改进的(S)-ABA类似物合成方法。尽管天然存在的和最具生物活性的形式的ABA是S型对映体(S)-ABA，但是外消旋(±)-ABA也具有类似的生物活性，虽然是在不同(降低)的水平上，如由Uneo等用(±)-3'-甲基-ABA所证实(见上文)。因此，还需要新型的(±)-ABA衍生物。
技术实现思路
本专利技术的申请人已经发现了新的对映纯的(S)-ABA衍生物以及用于合成所述(S)-ABA衍生物的方法。此外，本专利技术的申请人已经发现了新的(±)-ABA衍生物以及用于合成所述(±)-ABA衍生物的方法。在一个方面，本专利技术涉及式I的单一对映体化合物以及其盐：其中n是0或1；当n是0时，R1是取代或未取代的C2-C20烷基、环烷基或杂环烷基；当n是1时，R1是氰基(-CN)，羧酸基(-CO2H)，烷氧羰基(-CO2R')，未取代的、单取代的或二取代的氨基甲酰(-CONR'R\)，取代或未取代的烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；R2是氢，取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；并且R'和R\独立地是氢，取代或未取代的C1-C20烷基、环烷基或杂环烷基。本专利技术的另一个方面涉及式II的外消旋化合物以及其盐：其中n是0或1；当n是0时，R是氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，取代或未取代的C2-C20烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；当n是1时，R是烯基、环烯基、炔基、芳基或杂芳基。在本专利技术的又一个方面，本专利技术涉及用于调节植物生长的方法，所述方法包括向可以受益于生长调节的植物施用有效量的式I或式II的化合物中的至少一种。在另一个方面，本专利技术涉及通过化学合成制备式I和式II的化合物的方法。具体实施方式本专利技术的化合物是相对易于合成的(S)-ABA衍生物和(±)-ABA衍生物。在一个实施方案中，本专利技术涉及式I的对映纯化合物以及其盐：其中n是0或1；当n是0时，R1是取代或未取代的C2-C20烷基、环烷基或杂环烷基；当n是1时，R1是氰基，羧酸基(-CO2H)，烷氧羰基(-CO2R')，未取代的、单取代的或二取代的氨基甲酰(-CONR'R\)，取代或未取代的烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；R2是氢，取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；并且R'和R\独立地是氢，取代或未取代的C1-C20烷基、环烷基或杂环烷基。在一个优选的实施方案中，所述化合物是式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的对映纯化合物以及其盐：其中：n是0或1；当n是0时，R1是取代或未取代的C2‑C20烷基、环烷基或杂环烷基；当n是1时，R1是氰基(‑CN)，羧酸基(‑CO2H)，烷氧羰基(‑CO2R')，未取代的、单取代的或二取代的氨基甲酰(‑CONR'R)，取代或未取代的烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；R2是氢，取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；并且R'和R是氢，取代或未取代的C1‑C20直链或支链烷基、环烷基或杂环烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.08 US 62/022,0371.一种式I的对映纯化合物以及其盐：其中：n是0或1；当n是0时，R1是取代或未取代的C2-C20烷基、环烷基或杂环烷基；当n是1时，R1是氰基(-CN)，羧酸基(-CO2H)，烷氧羰基(-CO2R')，未取代的、单取代的或二取代的氨基甲酰(-CONR'R\)，取代或未取代的烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；R2是氢，取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、或杂芳基；并且R'和R\是氢，取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、环烷基或杂环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中n是0，R1选自由未取代的C2-C20烷基组成的组，并且R2选自由氢和烷基组成的组。3.如权利要求2所述的化合物，其中n是0，R1是未取代的C2-C20烷基并且R2是氢。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是未取代的C2-C6低级烷基。5.如权利要求2所述的化合物，其中n是0，R1是C2-C20烷基并且R2是烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中R2是低级烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其中n是0，R1是取代的C2-C20烷基并且R2是氢。8.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，R1是氰基(-CN)，羧酸基(-CO2H)，烷氧羰基(-CO2R')，未取代的、单取代的或二取代的氨基甲酰(-CONR'R\)。9.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，R1是取代或未取代的芳基并且R2是氢。10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基。11.如权利要求9所述的化合物，其中R1是萘基或取代的萘基。12.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，R1是杂芳基并且R2是氢。13.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，R1是烯基，并且R2是氢。14.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，R1是炔基并且R2是氢。15.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地被以下各项的至少一种取代：-OH、-NH2、-SH、一种或多种卤素、-CN、-NR3R4、-OR3、-SR3、-S(O)R3、-SO2R3、-C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NHC(O)R3、-NHSO2R3、-NHC(O)OR5、-SO2NR3R4、或-NHC(O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是氢或低级烷基并且R5是低级烷基。16.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐是碱金属或碱土金属阳离子；质子化的胺(+NHR6R7R8)，其中R6、R7以及R8各自独立地是氢、低级烷基、芳基；或季铵离子(+NR9R10R11R12)，其中R9、R10、R11以及R12各自独立地是低级烷基或低级芳基。17.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐是选自由以下各项组成的组的无机阴离子：氯化物(Cl-)、溴化物(Br-)、碘化物(I-)、以及硫酸盐(SO42-)；或是选自由以下各项组成的组的有机阴离子：甲酸盐(HCO2-)、乙酸盐(CH3CO2-)、酒石酸盐(-CO2CH(OH)CH(OH)CO2-)、以及甲苯基磺酸盐(CH3C6H4SO3-)，并且其中R1或R2含有碱性氮原子。18.一种制备如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·T·王，D·F·海曼，G·D·旺伯格，E·长野，M·苏尔平，J·H·卢斯蒂格，
申请(专利权)人：瓦伦特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US