(S)‑3’‑甲基‑脱落酸及其酯制造技术

本发明专利技术涉及(5)‑3’‑甲基‑脱落酸及其酯，以及使用和制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年1月10日提交的第61/925,764号美国临时申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及(S)-3’-甲基-脱落酸(“(S)-3’-甲基-ABA”)及其酯，以及使用和合成这些化合物的方法。专利技术背景脱落酸(“ABA”)是天然存在的植物生长调节剂，其调节广泛的植物生理过程例如种子发芽、幼苗伸长、非生物胁迫反应、开花和果实发育。天然存在并且具有生物学活性形式的ABA为S对映体，(S)-脱落酸(“(S)-ABA”)。因此，已经确定(S)-ABA在园艺学和农艺学中的各种商业应用。通过与(S)-ABA受体结合并且激活细胞信号转导级联，(S)-ABA发挥其生物活性。此外，已经证明(S)-ABA具有药物和营养应用(参见第8,536,224号美国专利)。ABA的合成类似物可以表现出与(S)-ABA相似的生物活性，但是具有改变的(增强的)效能(ABA激动剂)或者具有不同于(S)-ABA自身所具有的对多种ABA受体的亲和力的谱。合成类似物还可以具有改善的植物组织摄取以及增强的代谢稳定性。此外，合成类似物可以比(S)-ABA具有更好的化学稳定性和环境稳定性。因此，合成的ABA类似物可以具有独特的生物活性并且已经寻求作为鉴定新颖的植物生长调节剂的途径。在公共领域中已披露了ABA的各种合成类似物。若干日本研究组通过从头合成已经合成出具有侧链修饰和/或环己烯酮环取代基的ABA类似物(Y.Todoroki等人，Phytochem.1995,38,561-568；Y.Todoroki等人，Phytochem.1995,40,633-641；S.Nakano等人，Biosci.Biotech.Biochem.1995,59,1699-176；Y.Todoroki等人，Biosci.Biotech.Biochem.1994,58,707-715；Y.Todoroki等人，Biosci.Biotech.Biochem.1997,61,2043-2045；Y.Todoroki等人，Tetrahedron,1996,52,8081-8098)。还已经报道了由(S)-ABA合成(S)-3’-卤素-ABA、(S)-3’叠氮基-ABA和(S)-3’-烷硫基-ABA(Y.Todoroki等人，Tetrahedron,1995,51,6911-6926；S.Arai等人，Phytochem.1999,52,1185-1193；J.J.Balsevich等人，Phytochem.1977,44,215-220；Y.Todoroki等人，Tetrahedron,2000,56,1649-1653；Y.Todoroki等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,2381-2384)。由S.R.Abrams及其合作者在加拿大国家研究委员会植物生物技术研究所完成的工作也是值得注意的。使用从头合成的方法，已经制备了具有侧链修饰或者C6’取代的ABA类似物作为外消旋混合物，或者在一些情况下，作为纯的立体异构体(参见第5,518,995号美国专利；D.M.Priest等人，FEBS Letters,2005,579,4454-4458)。还描述了其中(S)-ABA的环己烯酮环被双环四氢萘酮环替代的四氢萘酮系列的类似物(J.M.Nyangulu等人，Org.Biomol.Chem.2006,4,1400-1412；J.M.Nyangulu等人，J.Am.Chem.Soc.2005,127,1662-1664；WO2005/108345)。在文献中报道的合成的ABA类似物局限于一定的范围，并且通常经由多步从头合成而制备。通常所述合成具有低的总收率，特别是当需要光学纯的单一对映体时。因此，在大量合成或者在商业规模上制造的情况下这些化合物通常是昂贵的，这限制了它们的商业应用。本专利技术的(S)-ABA类似物具有上述生物活性，并且更重要的是可以由(S)-ABA进行有效制备，其直到最近还无法大量获得。外消旋(±)-3’-甲基-ABA的生物活性已经在出版物中进行了简要描述(K.Ueno等人，Bioorg.Med.Chem.2005,13,3359-3370)，但是该化合物的合成还未经报道。根据Ueno等人，(±)-3’-甲基-ABA在水稻幼苗伸长测定中表现出与(S)-ABA相同的活性，并且在(S)-ABA 8’-羟化酶抑制测定中表现出比(S)-ABA更弱的活性。此外，文章中印出了可以解释为表示(S)-3’-甲基-ABA的结构(Y.Todoroki等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2001,11,2381-2384)，但是在公共领域中既没有描述该化合物的合成也没有描述该化合物的任何生物学数据。因此，在公共领域中不存在能够合成(S)-3’-甲基-ABA及其酯的现有技术或者教导(S)-3’-甲基-ABA及其酯的生物活性的现有技术。最重要地，基于在公共领域中的所有可获得的信息(参见上文)，(S)-3’-甲基-ABA将提供优于(S)-ABA或者(±)-3’-甲基-ABA的任何优势在进行本专利技术的时候对于本领域的技术人员来说并非显而易见。因此，对于可以是(S)-ABA的激动剂并且具有改善的生物活性的对映体纯的(S)-3’-甲基-ABA类似物存在需求。还对制备(S)-3’-甲基-ABA及其酯的方法存在需求。附图简述图1在0.3ppm(S)-ABA和类似物存在时拟南芥(Arabidopsis)种子发芽情况，其为由以下实施例5所述的种子发芽测定中的数据产生的图。专利技术概述申请人已发现对映体纯的(S)-3’-甲基-脱落酸及其酯以及合成这些化合物的方法。在一个方面，本专利技术涉及式I的化合物：其中R为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基烷基、炔基烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基；及其盐。在另一方面，本专利技术涉及调节植物生长的方法，其包括向需要生长调节的植物应用有效量的任何本专利技术的化合物。在另一方面，本专利技术涉及通过化学合成来制备本专利技术的化合物的有效方法。专利技术详述本专利技术的化合物为对映体纯的且相对易于合成的(S)-ABA类似物。本专利技术的合成方案还提供良好的收率。在一个实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物：其中R为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基烷基、炔基烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基；及其盐。在优选实施方案中，R为氢。在另一优选实施方案中，R为烷基。在更优选的实施方案中，R为低级烷基。如本文所用，取代的化合物为其中核心结构的一个或者多个氢原子已经被官能团(例如烷基、羟基或者卤素)替代的化合物。取代的苯的实例为甲苯(C6H5-CH3)。如本文所用，烷基是指直链或者支链的烷烃基(即稳定结构所需的氢原子之一缺失的基团)，(-CnH2n+1)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。“低级烷基”是指包含1个至6个碳的烷基。环烷基是指脂环族烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。如本文所用，杂环烷基是指在环中具有非碳元素的环烷基。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：其中R为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基烷基、炔基烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基；及其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.10 US 61/925,7641.式(I)的化合物：其中R为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基烷基、炔基烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基；及其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R为氢。3.如权利要求1所述的化合物，其中R为烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R为低级烷基。5.如权利要求3所述的化合物，其中R被以下的至少一个取代：-OH、-NH2、-SH、卤素、-CN、-NR1R2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-C(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(O)R1、-NHSO2R1、-NHC(O)OR3、-SO2NR1R2或者-NHC(O)NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢或者低级烷基并且R3为低级烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐包含碱金属阳离子或者碱土金属...

【专利技术属性】
技术研发人员：王跟太，丹尼尔·F·海曼，格雷戈里·D·文伯格，
申请(专利权)人：瓦伦特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US