[2.2.2]双环衍生物及其使用方法技术

施用双环[2.2.2]辛烷‑2‑碳酸的盐减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低人类受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(AST、ALT和胆红素)的水平，并减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度。

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请要求2008年12月20日提交的美国临时专利申请序列号61/139,562的优先权。关于联邦资助的研究的声明不适用。专利
本专利技术大体上涉及有机化学、药物开发、药理学和医学的领域。更具体地，本专利技术涉及通过施用一种或多种[2.2.2]双环衍生物调节人体生理学。背景开发治疗人类疾病的新药通常以鉴别对一种或多种人体生理过程发挥有益效果的化合物为基础。预防或减少与疾病相关联的过程而不引起严重的毒性的那些化合物是有前景的新药候选物。在常规的药物开发中，可能适于用作药物的新化合物或旧化合物首先在体外测定和/或动物模型中测试其有益效果和不良反应。绝大多数所测试的化合物由于无效或不适于施用至人类受治疗者(例如，由于毒性、不稳定性或差的药物动力学)，在此阶段被放弃。在克服此第一个障碍的那些少数候选物中，只有一小部分终究被批准作为药物用于人类使用，因为大多数不能满足由政府管理机构所规定的安全性和有效性要求。因为如此，目前使新药进入市场要花费约$8亿且花费几年的时间。相应地，一旦显示有成为新药的前景的化合物在早期人体试验中显示出是安全的和有效的，它们的价值就显著地增加。概述本专利技术是基于双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐显示出在人体中的许多有益效果和很少的明显副作用的发现。具体地，如下面更详细地描述，双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的人体临床试验显示出它在减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望(ethanolcraving)、降低受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(liverfunctionmarker)(AST、ALT和胆红素)的水平、以及减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度方面是有效的—全部不会引起任何严重的副作用。因此，双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸盐及其衍生物的盐提供令人兴奋的用于新药的潜力。因此，本专利技术描述了一种通过将有效减轻人类受治疗者的烦躁不安的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来治疗和/或预防人类受治疗者的烦躁不安的方法。在另一个方面，本专利技术描述了一种通过将有效减轻人类受治疗者的酒精渴望的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来治疗人类受治疗者的酒精成瘾的方法。此外，本专利技术描述了一种通过将有效降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的方法，所述肝功能指标诸如AST、ALT和胆红素。本专利技术还描述了一种通过将有效降低人类受治疗者的红细胞沉降率的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来降低人类受治疗者的红细胞沉降率的方法。还进一步地，本专利技术描述了一种通过将有效减少人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来减少和/或预防患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的方法。在上述方法中，双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠可以至少400或600mg/天的剂量以片剂形式口服施用至受治疗者，和/或持续至少直到获得所期望的效果(例如，烦躁不安减轻、持续至少60天、癫痫的至少一种症状减轻、酒精渴望减轻、肝功能指标的水平降低、红细胞沉降率降低、和/或癫痫发作的次数或强度减少)。在上述方法中，人类受治疗者可以是用不同于双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的至少一种抗癫痫药(例如，德巴金、卡马西平、利必通、苯甲酰苯巴比妥(Benzonal)、芬来普辛(Finlepsin)、氯硝西泮、Paglupheral、芬来普辛缓释剂(Finlepsin-Retard)、己脒定、痛痉宁、妥泰(Topomax)、二苯乙内酰脲、对羟苯甘氨酸(Glycin)、Biotredin和/或前述的组合物治疗的人类受治疗者。在另一个方面，本专利技术提供了其它[2.2.2]双环衍生物调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的用途。除非另外定义，本文使用的所有技术术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员普遍理解的相同的含义。普遍理解的化学术语的定义可以参见OxfordDictionaryofChemistry(牛津化学词典),JohnDaintith编辑,OxfordUniversityPress,2008和R.T.Morrisson等人的OrganicChemistry(有机化学),第六版,Addison-WesleyPublishingCo.:Boston,Mass.,1992。在本专利技术的方法中所使用的化合物可以以“前药”的形式存在。如本文使用的这一术语是指药物的通常无活性的形式，其在将其转变为可用形式的体内的代谢过程之后变得有活性。在本专利技术中，前药可以包括但不限于式(1)的羧酸酯、磺酸酯和膦酸酯。如本文使用的，术语“烷基”是指主要由碳和氢组成的分子单元。烷基可以是包含1至12个碳原子、优选1至6个碳原子、或更优选1至4个碳原子的直链或支链。简单的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、以及诸如异丙基、异丁基和叔丁基的支化异构体。在“烷基”的定义特别包括任选被取代的那些烃链。适合的取代包括诸如羟基、烷氧基、烷基氨基和卤素(氟代是特别优选的)的官能团。如本文定义中使用的碳数是指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代及类似物。如本文使用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。当在任何组分中或在任何化学式中的任何变量出现超过一次时，其在每次出现中的定义与在所有其它的出现时的定义无关。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这些组合才是允许的。如本文使用的，术语“立体异构体”是指具有相同分子式但其在空间中的排列不同的化合物。立体异构体的具体形式是对映体和非对映体。如本文使用的，术语“N-氧化物”是指其中芳杂环或叔胺的碱性氮原子被氧化以得到具有正有效电荷(positiveformalcharge)的四价氮和具有负有效电荷的被连接的氧原子的化合物。如本文使用的，短语“药学上可接受的盐”是指对于在人类中使用是药用有效和安全的那些本专利技术化合物的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、锂、钠、钾、镁、钙、锌和某些铵盐。关于对药学上可接受的碱盐的综述参见P.H.Stahl和C.G.WermuthHandbookofPharmaceuticalSalts(药用盐手册)(2008)，在此通过引用并入。“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它有问题的并发症连同合理的受益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文使用的，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将化合物或组合物直接施用至患者、或将该化合物的前药衍生物或类似物施用至患者，所述化合物的前药衍生物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。“受治疗者”或“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。“有效量”或“有效…的量”意指足以治愈或至少部分地改善疾病或其并发症的症状的量。虽然与本文所描述的那些类似或等效的方法和材料可以用于本专利技术的实践或测试，但是合适的方法和材料在下面描述本文档来自技高网...

【技术保护点】
双环‑[2.2.2]‑辛烷‑2‑羧酸盐在制备用于治疗人类受治疗者的烦躁不安或酒精成瘾的药剂中的用途；或者在制备用于降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的药剂中的用途，所述肝功能指标选自由AST、ALT和胆红素组成的组；或者在制备用于降低人类受治疗者的红细胞沉降率的药剂中的用途。

【技术特征摘要】
2008.12.20 US 61/139,5621.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸盐在制备用于治疗人类受治疗者的烦躁不安或酒精成瘾的药剂中的用途；或者在制备用于降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的药剂中的用途，所述肝功能指标选自由AST、ALT和胆红素组成的组；或者在制备用于降低人类受治疗者的红细胞沉降率的药剂中的用途。2.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于减少患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的药剂中的用途。3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸盐以能有效减轻所述烦躁不安、酒精成瘾，或有效降低所述肝功能指标的水平，或有效降低所述红细胞沉降率，或有效减少患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量施用至所述受治疗者。4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。6.如权利要求1或2所述的用途，其中所述双环-...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊娜·A·萨基扬，
申请(专利权)人：艾思益制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US