Jaspine B、3‑epi Jaspine B氧代类似物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了具有抗肿瘤活性的Jaspine B、3‑

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了具有抗肿瘤活性的JaspineB、3-epiJaspineB氧代类似物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用，属于药物化学领域。
技术介绍
近年来，从海洋生物中寻找活性物质是抗肿瘤药物研发的重要途径之一。JaspineB最先由Higa课题组在2002年从海绵(Pachastrissasp.)中首次分离得到，是一种脱水神经鞘氨醇类化合物(J.Nat.Prod.,2002,65,1505)。此后不久，Debitus课题组在另外一种海绵(Jaspissp.)中也分离出这个化合物(TetrahedronLett.,2003,44,225.)。目前有报道发现，JaspineB对白血病细胞P388、肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT29和黑色素瘤细胞SK-Mel28等多种癌细胞具有良好的细胞毒活性(J.Nat.Prod.,2002,65,1505)。2009年Andrieu-Abadie等人报道JaspineB通过调控鞘磷脂合酶的活性，进而调控神经酰胺的形成并激活caspase通路，引起细胞凋亡，在体外实验中JaspineB表现出对黑色素瘤细胞SK-Mel28时间和浓度依赖性的抑制作用。2011年Oishi等人发现JaspineB和它的立体异构体能够抑制SphK1和SphK2，从而调控神经酰胺的形成并激活caspase通路，引起细胞凋亡(BiochemPharmacol,2009,78,477.)。以上研究表明，JaspineB是一种优良的鞘氨醇激酶和鞘磷脂合酶抑制剂，能够调节神经鞘胺醇含量，控制肿瘤的生长和凋亡。JaspineB需从Pachastrissasp.或者Jaspissp.中分离提取，但提取工作操作繁琐，收率低。由于其独特的抗肿瘤作用机制和很高的抗肿瘤活性，研究JaspineB及其类似物的合成方法不仅具有重要的科学意义，而且对研究构效关系，发现具有抗肿瘤活性的化合物具有重要的实际应用价值。2011年本专利技术人以木糖为起始原料合成出JaspineB关键中间体(刘宏民，赵明礼，高洁，张召，抗肿瘤活性天然产物JaspineB和3-epiJaspineB关键中间体的合成方法，CN102382081A)。在合成JaspineB和3-epijaspine的路线中需要做wittg反应，该反应需严格要求无水，并惰性环境中进行，而且还需要低温，反应条件条件苛刻，稍微出错反应产率就会大大降低。若在JaspineB的2-C位长链上引入一个杂原子(O或N)，从而使反应条件比较温和，收率也有较大的提高，或许能筛选出与JaspineB相当或者更好的活性化合物，值得研究和关注。
技术实现思路
基于上述，本专利技术目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的JaspineB、3-epiJaspineB类似物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。本专利技术所述的JaspineB、3-epiJaspineB三氮唑类化合物具有以下结构通式：其中n为6、7、8、9、11、13、15、17。制备JaspineB类似物4a-4h的方法通过以下步骤实现：(1)在溶剂中将化合物1还原得到化合物2，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4，所选用的溶剂为甲醇或乙醇；(2)溶剂中，化合物2在碱性条件下与不同链长的溴代烷烃反应得到化合物3a-3h，所用的碱为K2CO3、NaOH或NaH；所选用的溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；(3)溶剂中，化合物3a-3h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物4a-4h；所述溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯；酸选用盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C或Pd(OH)2；其中n为6、7、8、9、11、13、15、17。所选用的溴代烷烃为溴代庚烷、溴代辛烷、溴代壬烷、溴代癸烷、溴代十二烷、溴代十四烷、溴代十六烷或溴代十八烷；制备3-epiJaspineB类似物4'a-4'h的方法通过以下步骤实现：(1)在溶剂中将化合物1'还原得到化合物2'，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4，所选用的溶剂为甲醇或乙醇；(2)溶剂中，化合物2'在碱性条件下与不同链长的溴代烷烃反应得到化合物3'a-3'h，所用的碱为K2CO3、NaOH或NaH；所选用的溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；(3)溶剂中，化合物3'a-3'h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物4'a-4'h；所述溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯；酸选用盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C或Pd(OH)2；其中n为6、7、8、9、11、13、15、17。所选用的溴代烷烃为溴代庚烷、溴代辛烷、溴代壬烷、溴代癸烷、溴代十二烷、溴代十四烷、溴代十六烷或溴代十八烷；本专利技术所述的JaspineB、3-epiJaspineB类似物4a-4h、4'a-4'h对多种肿瘤细胞表现出了抗肿瘤活性，尤其对食管癌细胞(EC9706和Eca-109)、小鼠黑色素瘤细胞(B16-F10)、乳腺癌细胞(MCF-7)四株肿瘤细胞有很明显的抑制作用，与JaspineB做对比，部分化合物的抗肿瘤活性优于后者。因此，本专利技术合成的JaspineB、3-epiJaspineB类似物可以用于抗肿瘤药物的制备，为新型抗肿瘤药物的开发提供了筛选药物。原料简单易得，合成方法简单可行，收率较高，达70％以上，为新型抗肿瘤药物的开发提供了一条新型途径。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术要求保护的范围。合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典BrukerDPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定。实施例1化合物2和2'的合成通法称取化合物1或者1'(2mmol)置于25mL圆底烧瓶中，用质量百分比95％乙醇溶解，冰浴，将硼氢化钾(3mmol)平均分成五次加入反应体系，每次间隔5分钟，然后撤去冰浴升至室温，常温搅拌1小时，TLC检测(石油醚:丙酮＝2:1)反应完全，在冰浴下加入氯化铵固体至不再有气泡为止，然后过滤除去固体，将滤液浓缩，用乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到粗品，然后用硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得纯品化合物。化合物2，产率95％，无色油状物；1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.47–7.33(m,5H),4.84(d,J＝11.6Hz,1H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.37–4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类Jaspine B氧代类似物，其特征在于，具有如下结构通式：其中n为6、7、8、9、11、13、15或17。

【技术特征摘要】
1.一类JaspineB氧代类似物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中n为6、7、8、9、11、13、15或17。
2.一类3-epiJaspineB氧代类似物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中n为6、7、8、9、11、13、15或17。
3.一种制备如权利要求1所述的JaspineB类似物的方法，其特征在于，通过以下步骤
实现：（1）在溶剂中将化合物1还原得到化合物2，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4，所选用的
溶剂为甲醇或乙醇；（2）溶剂中，化合物2在碱性条件下与不同链长的溴代烷烃反应得到化
合物3a-3h，所用的碱为K2CO3、NaOH或NaH；所选用的溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；
（3）溶剂中，化合物3a-3h在酸作用下及催化剂作用下合成化合物4a-4h；所述溶剂选自甲
醇，乙醇，乙酸乙酯；酸选用盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C或Pd(OH)2；
其中
n为6、7、8、9、11、13、15或17；
所选用的溴代烷烃为溴代庚烷、溴代辛烷、溴代壬烷、溴代癸烷、溴代十二烷、溴代十四
烷、溴代十六烷或溴代十八烷。
4.一种制备如权利要求2所述的3-ep...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，张恩，高洁，王上，王铭铭，徐帅民，郑甲信，王亚娜，孙凯，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41