用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及结合或另外调节含布罗莫结构域的蛋白质的活性的化合物，涉及制备这些化合物的方法，涉及含有这些化合物的药物组合物，并且涉及使用这些化合物治疗多种疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物 专利
本专利技术涉及抑制含布罗莫结构域的蛋白质结合乙酰化蛋白质的化合物，涉及制备 这些化合物的方法，涉及含有这些化合物的药物组合物，并且涉及使用这些化合物治疗多 种疾病和病症的方法。
技术介绍
表观染色质重建是基因表达调控的中心机制。表观变化的药物调节代表了一种新 的对癌症和炎症的治疗性介入的模式。越来越多的证据表明，这种表观调节也可提供肥胖， 以及代谢性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、精神障碍疾病和感染性疾病的治疗手段。 真核基因组组织成称为核小体的基本包装单元，其包含大约147个碱基对的缠绕 在组蛋白八聚体上双链DNA螺旋，该八聚体由H2A、H2B、H3和H4蛋白质各一个的2个亚基 组成。将核小体进一步包装成染色质结构，其可以常染色质的较疏松状态或紧密包装的异 染色体结构存在。异染色体向常染色质的转化使得基因能够转录，虽然并非常染色体中的 所有基因都被转录。从异染色体向常染色体的这种转化受到组蛋白蛋白质的翻译后修饰 的控制，包括H3/H4蛋白质的赖氨酸残基的乙酰化。组蛋白乙酰化受到组蛋白乙酰转移酶 (HAT)的催化，导致允许基因（包括肿瘤抑制基因）转录的开放常染色体结构。相反，组蛋 白脱乙酰化引起这类基因的抑制并且这种活性受到组蛋白脱乙酰酶（HDAC)的催化。抑制 组蛋白脱乙酰酶是癌症治疗的一种模式，并且伏立诺他（)，一种组蛋白脱乙酰酶 已经显示为一种针对人皮肤T-细胞淋巴癌的有效药物。 也由含布罗莫结构域（bromodomain)的蛋白质监测组蛋白乙酰化。布罗莫结构 域是大约110个氨基酸长度的进化保守的模块，其结合乙酰化蛋白质的乙酰基赖氨酸残 基并且存在于大量染色质相关蛋白质中，包括HAT。布罗莫结构域首先鉴定为其名称来 源的果绳（DrosophilaBrahma)中的基序，但也在人和酵母的蛋白质中发现，其是单一拷 贝或连续重复的结构域，并且被认为赋予针对称为组蛋白密码的复杂表观修饰图案的特 异性（Cell. 1992 年 2 月 7 日；68 (3) :561-72;JBiomolScreen. 2011 年 12 月；16(10): 1170-85)。人类基因组编码大约50种含布罗莫结构域的蛋白质（Bioinformatics. 2004 年6月12日；20(9) : 1416-27)，其中的一些可参与癌症、炎症、肥胖、代谢性、心血管、神经 变性、精神障碍和感染性疾病的病因（MedChemCommun. 2012年1月4日3(2) :123-134 ; (]111'1'0卩;\16(1.2010年12约； 10(55) :489-99;FEBSLett. 2010 年 8 月 4 日；584(15) :3260-8;JVirol. 2006 年 9 月； 80(18) :8909-19;JVirol. 2005 年 7 月；79 (14) :8920-32;CurrOpinPharmacol. 2008 年 2月；8(1) :57-64)。抑制和/或调节含布罗莫结构域的蛋白质可能代表了一种对这类疾 病的药物介入的新模式。例如，抑制布罗莫结构域和跨末端结构域（BET)蛋白质家族对于 癌症治疗而言有特别令人感兴趣，其通过招募转录调节因子到特定基因组位置来控制细 胞命运和细胞循环过程中起到关键作用（FrontBiosci. 2001年8月1日；6 :D1008-18J BiolChem. 2007年5月4日；282 (18) : 13141-5)。抑制BET蛋白质家族通过间接降低原癌 基因MYC的表达显示出在人NUT中线癌、多发性骨髓瘤、伯基特淋巴瘤、和急性髓细胞性白 血病的啮齿动物模型中有效（Nature. 2010年12月23日；468 (7327) :1067-73 ;Cell. 2011 年 9 月 16 日；146 (6) :904-1;ProcNatlAcadSciUSA. 2011 年 10 月 4 日；108 (40): 16669-74)。 含布罗莫结构域的蛋白质结合蛋白质（包括乙酰化的组蛋白以及乙酰化的非组 蛋白蛋白质，如转录因子和HIV-lTat蛋白）的乙酰基赖氨酸残基。 在由人基因组编码的大约50种含布罗莫结构域的蛋白质中，BET蛋白质代表了小 蛋白质家族，其包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT并且含有2种串联布罗莫结构域和跨末端结 构域（JBiolChem. 2007年5月4日；282(18) :13141-5)。BET蛋白质结合乙酰化的核小体 并被认为通过打开染色质结构和/或通过促进转录起始来发挥功能（FrontBiosci. 2001 年8月1日；6 :D1008-18)。抑制BET蛋白质通过抑制MYC基因（Nature. 2010年12月23 日；468 (7327) :1067-73 ;Cell. 2011 年 9 月 16 日；146 (6) :904-1;ProcNatlAcadSciU SA. 2011 年 10 月 4 日；108(40) :16669-74)以及MYCN基因（CancerDiscov.2013Mar: 3(3)308-23)的表达显示出在人NUT中线癌、多发性骨髓瘤、伯基特淋巴瘤、和急性髓细胞 性白血病的啮齿动物模型中是有效的介入模式。MYC和同源基因是在人类癌症中最常见的 过表达基因；然而，迄今还没有一种直接拮抗由基因编码的蛋白质活性，部分是由于缺少有 效的结合位点的药物。 因此，存在对通过抑制BET蛋白质的布罗莫结构域来间接抑制MYC和同源基因的 表达的手段的需求，其提供了一种对各种疾病和病症，包括各种癌症的有效治疗模式。
技术实现思路
本专利技术包括结合并另外调节与含布罗莫结构域的蛋白质结合的乙酰化蛋白质的 化合物。本专利技术还涉及由这些化合物制备的药学上可接受的盐。 按照一个方面，本专利技术提供了式I表示的化合物： 其中： R1和R2独立地是-H、任选由卤素或烷氧基取代的C烷基、或任选由卤素或烧氧 基取代的C2_C6烯烃；或者R1和R2形成由卤素、烷基、烷氧基、芳基、-S(0) 2-R6、-NH-(R5)-(R6)、S(0)2-NR5-R6、 C(0)2-NR5-R6、杂环或杂芳环取代的六元芳基或杂芳基环，所述杂环或杂芳基具有1-3个独 立选自氧、氮和硫的杂原子， 其中，所述杂环和杂芳基任选被一个或多个羟基、烷基、烷氧基、酰氨基、磺酰胺 基、卤素或 -c(o)2-烷基取代， 其中R5是_C(0)-或-S(0) 2_，并且 其中R6是一种或多种-H、烷基、C2-C6烯烃、环烷基、芳基、杂环、或杂芳基环，所述 杂环或杂芳基具有1-3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中各C2-C6系统、环烷基、芳 基、杂环或杂芳基任选地被羟基、巯基、CN、CF3、N02、卤素、烷基、芳基、烷氧基、酰胺基、磺酰 胺基、或单烷基取代的胺或双烷基取代的胺取代； R3和R4独立地是 任选被羟基、杂环或杂芳基取代的烷基，所述杂环或杂芳基具有1-3个独立 选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述杂环或杂芳基任选地被选自羟基、疏基、CN、CF3、N02、卤 素、烷基、芳基、烷氧基、酰胺基、磺酰胺基、或单本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1A、1B、1C或1D的化合物，包括其药学上可接受的盐和异构体其中：R1A选自烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环烷基，所述杂环烷基的杂原子包括氮、氧或硫，其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、卤素、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR9ACONR7AR8A和NR7AR8A，其中NR7AR8A任选地形成取代或未取代的具有1‑4个选自N、O和S的杂原子的单环或双环，其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基和卤素；其中R7A、R8A和R9A各自独立选自氢、烷基、杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基、以及取代或未取代的杂环烷基，其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基和卤素；或者R7A和R8A任选形成4、5、6或7‑元环；R2A是氢、烷基、C(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A或NR9ACONR7AR8A；R3A是氢或烷基；R4A是烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包括氮、氧或硫作为杂原子，其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、卤素、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A和NR7ACONR8AR9A；并且其中R7A、R8A和R9A如上定义；R5A和R6A独立地选自氢、烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环烷基，其中所述杂原子是氮、氧或硫，其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、卤素、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR7ACONR8AR9A；并且其中R7A、R8A和R9A如上定义；L1A是‑(C‑R10AR11A)nA‑，其中R10A和R11A独立地选自氢和烷基，并且nA是1、2或3；L2A和L3A独立地选自‑(C‑R10AR11A)n‑、‑CON(R7A)‑、‑SO2N(R7A)‑，‑R7ACON(R8A)‑和‑OCON(R7A)；其中n是1、2或3；前提是当L1A＝0并且L2A＝0时，R1A是由至少一个甲基取代的苯环，并且R2A不能是氢。R1B选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包括氮、氧或硫作为杂原子，其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、卤素、CN、CF3、NO2、COOR7B、NC(O)OR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8B、NR7BSO2R8B和NR9BCONR7BR8B；其中R7B、R8B和R9B各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环烷基；其中NR7BR8B任选形成取代或未取代的单环或双环，其包含1‑4个选自N、O和S的杂原子；并且其中R7B和R8B可形成4、5、6或7‑元环；其中，所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基和卤素；R2B选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基杂原子是氮、氧或硫；其中，所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、COOR7B、NC(O)OR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8B和NR7BSO2R8B；R3B和R4B独立地选自氢和取代或未取代的烷基；R5B选自氢和取代或未取代的烷基；LB是‑(C‑R10BR11B)nB‑，其中R10B和R11B独立地选自氢和烷基，并且nB是0、1、2或3；X选自O、S和NR12B，其中R12B选自氢或烷基；Y选自‑(C‑R10BR11B)mB‑、O、‑NR7BR8B、‑N(R7B)CO‑、‑SO2N(R7B)‑和‑NR7BCON(R8B)‑，前提是当Y是O，nB＝0，mB＝0并且R5B是甲基时，R3B和R4B不能是甲基；R1c选自烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、和取代或未取代的杂环烷基，其中所述杂芳基和杂环烷基包括氮、氧或硫作为杂原子，并且其中所述取代选自氢、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、卤素、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·凡卡亚拉帕提，M·吉冈，J·W·斯特罗唯尔，J·K·帕迪亚，
申请(专利权)人：康威基内有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US