吡仑帕奈粗品的除钯方法技术

本发明专利技术公开了吡仑帕奈粗品的除钯方法。具体地，本发明专利技术涉及一种除去或降低化合物中钯残留的方法，其中除钯剂为含有巯基官能团的有机物或者负载有巯基官能团的硅胶，进一步的，提供了去除3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢嘧啶-2-酮(以下称为吡仑帕奈)中钯残留的方法。本方法制备的吡仑帕奈原料药中的钯残留远远低于国家药典限度要求，可重复性好，适合药物开发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种除去化合物粗品中铅残留的方法，尤其涉及3-(2-氯基苯 基）-5-(2-化巧基）-1-苯基-1，2-二氨嚼巧-2-丽（W下简称化仑帕奈）的除铅方法。
技术介绍
1，2-二氨嚼巧化合物具有APMA受体枯抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合 用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，其中，卫材制药开发化仑帕奈临床用于12岁或12 岁W上癒痛患者（有无继发性全身性疫李均可）的辅助治疗。 其结构式如下： 关于化仑帕奈的合成有一系列相关的专利CN02827926. 3、CN200550011565. 9、 CN200910138575. 9XN200580023071. 2 和文献Synthesis2012, 44, 57-62 报道，在目前的专 利和文献报道中合成化仑帕奈时均使用到醋酸铅或者四H苯基麟铅作为催化剂，但是都没 有提及原料药中如何去除过量的铅残留，根据国家药典的要求，铅残留的限度为lOppm，因 此降低化仑帕奈原料药中的铅残留是化仑帕奈原料药备样过程中急需解决的问题，也是稳 定提供化仑帕奈原料药的关键工艺。 常见的铅后处理方法有活性炭吸附法、配体莖合法（H了基麟、1，2-双（二苯基 麟）己焼、己二胺四己酸等）W及琉基沉淀法等。同一试剂对于不同的价态和体系中的铅 有着完全不同的处理效果。而目前最常用的活性炭吸附法对于化仑帕奈原料药中的铅基本 没有去除效果；文献中常用到的铅清除配体如H了基麟、H苯基麟、H甲基麟、1,2-双（二 苯基麟）己焼、己二胺四己酸、1,4-双（二苯基麟）了焼、i，r-双（二苯基麟）二茂铁等 虽然能够降低化仑帕奈中的铅残留，但是效果并不理想。因此，清除化仑帕奈原料药中的铅 残留使其符合药典限度是一项复杂而又极具有创新力的一项工作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种可靠的降低含铅化合物粗品中铅残留的方法。 本专利技术的技术方案是通过下列方式实现的： 本专利技术的目的在于提供一种清除化合物原料粗品中铅残留的方法，所使用的除铅 剂为含有琉基官能团的有机物或者负载有琉基官能团的硅胶。 优选的，所述方法包括下列步骤： (I)将含铅的化合物原料粗品、除铅剂溶解于溶剂中； (2)将上述混合物加热回流；[001引 0)过滤、降温、析出、干燥后得目标产品。 优选的，所述除铅剂选自琉基衍生化硅胶、半脫氨酸、化巧-2, 6-二硫醇、 2, 4, 6-琉基-S-H嗦或1，4-二硫苏糖醇中的一种或多种。 优选的，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂。 进一步优选的，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊焼、己焼、己酸己醋、四氨巧 喃、环己焼、二氯甲焼、甲醇、己醇、异丙醇、己離、环氧丙焼、己腊、化巧、丙丽和/或苯酪，优 选己酸己醋、己腊和/或丙丽。 优选的，所述回流的温度为55~9(TC，优选65~75°C。[001引优选的，所述除铅剂与化合物原料粗品的重量比为1:4~15,更优选1:5~13,特 别优选1:5~7和1:10~13。 优选的，所述化合物原料粗品为化仑帕奈。 进一步优选的，当粗品为化仑帕奈时，所得目标产品中铅残留为0~lOppm，优选 0~化pm,更优选0~化pm,最优选0~化pm,特别优选0~Ippm。 我们通过大量的实验发现含有琉基的化合物对于化仑帕奈体系中的铅残留具有 最佳效果。本专利技术可W将化仑帕奈原料药中的铅残留由50化pm~2000ppm降低至0~ 10ppm〇【具体实施方式】 为进一步说明本专利技术及其所取得的有益效果，下面将结合具体实施例对本专利技术做 具体阐述，但本专利技术的保护内容并非限定于具体实施例。 参考例1 1-苯基-5- (3-化巧基）-3- (2-氯基苯基）-1，2-二氨化巧-2-丽 氮气保护下将1-苯基-5-(2-化巧基）-3-漠-1,2-二氨化巧-2-丽（IOg)、2-氯 基苯测酸丙二醇醋化5g)、醋酸铅（0. 34g)、H苯基麟（1. 61g)、贿化亚铜化29g)碳酸钟 (6. 43g)的己二醇二甲離（200血）溶液加热至回流（80~85°C)，反应地，反应完全后加 入200ml己酸己醋，7(TC揽拌30分钟，过滤，100mL己酸己醋洗涂滤饼，将滤液全部转移至 反应容器中，用12. 5%氨水溶液（400ml)6(TC(外温）下揽拌53分钟，分离反应混合物中 的下层，将5%食盐水（200ml)、25%氨水（200ml)加入到残留的有机层中，交班后，分离下 层（水层），再将5%食盐水（400ml)加入到残留的有机层中，揽拌后分离下层（水层）， 再将5%食盐水（400ml)加入到残留的有机层中，揽拌后分离水层，有机层减压浓缩，之后 加入200ml丙丽进行减压浓缩，所得固体鼓风干燥12h(干燥温度50~6(TC)得化仑帕 奈粗品 13. 2g(铅残留 1320卵m)。1HNMR(400MHz，CDCI3) : 5 7. 15 (t, 1H)，7. 43 ~7. 55(m ，6H)，7. 64 (d, 1田，7. 71-7. 76 (m,甜），8.70(S,1H)，8.71(S,1田，8.73 (d, 1H)，8.75 (d, 1H); MS(ESI) :350 (M+H)+，372 (M+Na)\ 实施例1向反应瓶中加入化仑帕奈粗品2. 04g(铅残留1320ppm)，琉基衍生化硅胶（0. 2g)， 己酸己醋100ml，65~75°C回流揽拌15分钟后压滤，降温至0~1(TC揽拌lOh，抽滤，鼓风 干燥1化得化仑帕奈成品1. 35g(铅残留化pm)。[002引 实施例2 向反应瓶中加入化仑帕奈粗品2. 07g(铅残留1320ppm)、半脫氨酸化35g)、己腊 80ml、水20ml，65~75°C回流揽拌15分钟后压滤，降温至0~10°C揽拌IOh,抽滤，鼓风干 燥1化得化仑帕奈成品1. 24g(铅残留1. 3ppm)。实施例3向反应瓶中加入化仑帕奈粗品2. 14g(铅残留1320ppm)、化巧-2,6-二硫醇 (0. 18g)、丙丽80ml、水20ml, 65~75°C回流揽拌15分钟后压滤，降温至0~10°C揽拌IOh, 抽滤，鼓风干燥1化得化仑帕奈成品1. 37g(铅残留2.8ppm)。[003引 实施例4 向反应瓶中加入化仑帕奈粗品2.08g(铅残留 1320ppm)、2,4,6-琉基-S-H嗦 (0. 21g)、己腊80ml、水20ml，65~75°C回流揽拌15分钟后压滤，降温至0~10°C揽拌IOh, 抽滤，鼓风干燥1化得化仑帕奈成品1. 26g(铅残留3. 3ppm)。 实施例5向反应瓶中加入化仑帕奈粗品2. 15g(铅残留1320ppm)、1，4-二硫苏糖醇 (0. 17g)、丙丽80ml、水20ml，65~75°C回流揽拌15分钟后压滤，降温至0~10°C揽拌IOh, 抽滤，鼓风干燥1化得化仑帕奈成品1. 40g(铅残留5. 2ppm)。 结论；本专利技术的方法对于化仑帕奈中的铅残留就有良好的去除效果，能够稳定的 得到铅残留符合限度要求的化仑帕奈原料药。 此外，可W作为本专利技术的一种变形，其他含有铅残留的化合物粗品也可W使用本 专利技术的方法去除残留，并至少会取得与上述实施例类似的效果。【主权项】1. 一种清除化合物原料粗品中钯残本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，使用的除钯剂为含有巯基官能团的有机物或者负载有巯基官能团的硅胶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张小兵，孙长安，孙井龙，王瑞军，袁恒立，
申请(专利权)人：连云港宏创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32