用于眼部病症的补体抑制素和其类似物制造技术

本发明专利技术描述补体抑制素和其补体抑制类似物的用途，其用于治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性和涉及黄斑变性的其它病况、脉络膜新生血管和/或视网膜新生血管。本发明专利技术也提供包含补体抑制素或其补体抑制类似物和第二治疗药剂的组合物。本发明专利技术也提供包含补体抑制素或其补体抑制类似物和凝胶形成材料(例如可溶性胶原)的组合物，以及投与所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于眼部病症的补体抑制素和其类似物本申请是申请日为2006年10月6日，申请号为200680046037.1，专利技术名称为“用于眼部病症的补体抑制素和其类似物”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请交叉参考案本申请案主张优先于2005年10月8日申请的临时申请案USSN60/725,484、2005年10月12日申请的临时申请案USSN60/726,447、和2006年1月19日申请的临时申请案USSN60/760,974并主张所述临时申请案的权益，所有所述临时申请案皆以引用方式并入本文中。

技术介绍
黄斑是眼视网膜中的小区域，约3至5毫米大小，毗邻视神经。其为视网膜中最敏感区域并含有中央凹，中央凹是允许高视敏度且含有密集浓度视锥细胞的凹陷区，而视锥细胞是负责色觉的光感受器。术语黄斑变性是指特征为黄斑中发生变性变化的多种不同疾病，其皆可导致中央视觉丧失。年龄相关性黄斑变性(ARMD)是发达国家中50岁以上年龄者功能性盲的最普遍病因(Seddon，JM.年龄相关性黄斑变性的流行病学(EpidemiologyofAge-RelatedMacularDegeneration)，Ogden，TE等人编辑，RyanSJ主编，视网膜(Retina)，第II卷，第3版，圣路易(St.Louis)，MO：莫斯拜(Mosby)；2001：1039-50)。所述疾病的特征是视网膜、视网膜色素上皮(RPE)和底部脉络膜(位于RPE下、视网膜和巩膜之间的的高度血管化组织)的进行性变性。据信视网膜色素上皮层对光感受器健康具有关键作用。此层中的细胞可每天再利用视色素(视紫红质)、吞噬光感受器尖端作为视杆细胞和视锥细胞再生的部分，并跨膜将流体运输至脉络膜，据信此可有助于预防神经视网膜分离。当RPE中的细胞停止正常作用时，其可导致光感受器变性，而使中央视觉恶化。多种因素可以仍未完全理解的方式促使ARMD发病，这些因素包括氧化应激、可能具有自身免疫组份的炎症、遗传背景(例如突变)和环境或行为因素(例如吸烟和饮食)。不论根本病因为何，ARMD的临床标志是脉络膜疣(在RPE与布鲁赫氏(Bruch′s)膜间的空间积累的脂蛋白性物质的局部沉积物)的出现，其使RPE与脉络膜血管(脉络膜毛细血管层)分离。通常脉络膜疣是ARMD中最早的临床发现，并且脉络膜疣的存在、位置和数量可用于将疾病归类为不同阶段以及用于监测疾病进程(Ambati，J.等人，眼科调查(Surv.Ophthalmol)，48(3)：257-293，2003；“优选实践模式：年龄相关性黄斑变性(PreferredPracticePattern：Age-RelatedMacularDegeneration)”，美国眼科学会(AmericanAcademyofOphthalmology)，2003)。通常脉络膜疣是ARMD中最早的临床发现。已将ARMD归类为“干性”和“湿性”(渗出性或新生血管性)形式。干性ARMD比湿性ARMD普遍得多，但干性形式可发展为湿性形式，并且这两种形式在众多病例中可同时发生。通常干性ARMD的特征在于RPE层中的细胞、上层光感受器细胞、以及通常脉络膜毛细血管层中的底部细胞的进行性细胞凋亡。伴随上层光感受器萎缩的RPE细胞死亡的融合区域(最小直径通常为至少175μm)称为地图状萎缩。患有这种形式ARMD的患者的中央视觉经历缓慢的进行性恶化。湿性ARMD的特征在于流体从自RPE和黄斑下脉络膜血管(脉络膜毛细血管层)长出的异常血管中流出和/或渗漏，此可导致视觉的突然和失能性丧失。据估计患者所经历的视觉丧失许多可归因于此类脉络膜新生血管(CNV)和其次级并发症。已鉴定新生血管性ARMD的亚型，其中血管瘤性增生源自视网膜并且随后扩张至视网膜下空间中，在某些病例中最终与脉络膜新血管相连(Yannuzzi，L.A.等人，视网膜，21(5)：416-34，2001)。这种新生血管性ARMD形式(称为视网膜血管瘤性增生(RAP))可特别严重。黄斑脉络膜疣的存在是发生湿性和干性两种形式的ARMD的重要风险因素(上述Ambati，J.等人)。ARMD的治疗选择是有限的，并且没有一种完全有效(Ambati，J.等人，眼科调查，48(3)：257-293，2003，和其中的参考文献)。因此业内需要新方法来治疗ARMD以及特征为黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜新生血管、视网膜血管瘤性增生和/或血管渗漏的其它眼部疾病和病况。所述疾病和病况包括(但不限于)糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病。业内同样需要新方法来治疗特征为眼部炎症的眼部病症。
技术实现思路
本专利技术特别阐述上述需要。本专利技术提供治疗眼部病症的方法，其包括(i)提供需要治疗眼部病症的受试者；和(ii)将包含补体抑制素(compstatin)或其补体抑制类似物的组合物投与所述受试者。可治疗多种眼部病症中的任一种病症。例如，可治疗特征为黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜新生血管、眼部炎症或其任一组合的病症。本专利技术另外提供包含以下物质的组合物：(i)补体抑制素或其补体抑制类似物；和(ii)与存在于受试者眼中的组份结合的部分，所述受试者易患或患有特征为黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜新生血管、眼部炎症或其任一组合的眼部病症。组份可为细胞标记或非细胞实体，例如存在于患有黄斑变性、眼部炎症等的受试者眼中所发现沉积物中的分子或复合物。本专利技术另外提供包含以下的组合物：(i)补体抑制素或其补体抑制类似物；和(ii)血管生成抑制剂。本专利技术另外提供包含多个补体抑制素类似物分子或部分的组合物，所述分子或部分与补体抑制素分子和/或补体抑制素类似物的聚合骨架或支架或多聚体相连。补体抑制素类似物部分可相同或不同。组合物可含有(例如)2、3、4或更多与聚合骨架或支架相连的不同补体抑制素类似物。本专利技术另外提供包含以下的组合物：(i)补体抑制素或其补体抑制类似物；和(ii)可溶性凝胶形成材料。在引入体内后，例如在与生理性流体接触后，组合物形成凝胶。在一实施例中，补体抑制素类似物与聚合骨架或支架相连。在一实施例中，组合物包含多个彼此互相连接的补体抑制素类似物分子。在上述组合物的某些实施例中，可溶性凝胶形成材料为可溶性胶原。组合物可另外包含纤维状胶原固体。在本专利技术某些实施例中，包含可溶性凝胶形成材料的任一组合物可另外包含血管生成抑制剂。可在体外使组合物形成凝胶植入体且可将其投与至眼中或眼附近。本专利技术另外提供包含补体抑制素或其补体抑制类似物的眼部植入体和聚合递送媒剂。在本专利技术某些实施例中，组合物另外包含与存在于受试者眼中的组份结合的部分，所述受试者易患或患有特征为黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜新生血管或其任一组合的眼部病症。在本专利技术某些实施例中，任一上述组合物另外包含血管生成抑制剂。本专利技术另外提供超分子复合物，其包含补体抑制素或其补体抑制类似物，或包含补体抑制素和其一或多种补体抑制类似物，或包含补体抑制素的多种不同补体抑制类似物。在某些实施例中，组合物含有多个补体抑制素分子(和/或补体抑制素类似物分子)，其与补体抑制素分子(和/或补体抑制素类似物)的聚合骨架或支架或多聚体相连。在某些实施例中，组合物另外包含可溶性凝胶形成材料。本专利技术另外提供治疗特征为黄斑变性、脉络膜新本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗眼部病症的方法，所述眼部病症的特征为黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜新生血管、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼、眼部炎症或其任一组合，所述方法包含以下步骤：将包含有效量的补体抑制素类似物的组合物投与易患或患有所述眼部病症的受试者。

【技术特征摘要】
2005.10.08 US 60/725,484;2005.10.12 US 60/726,4471.一种组合物在制备用于治疗受试者的年龄相关性黄斑变性(ARMD)的药物中的用途，所述受试者具有或易发展脉络膜新生血管，所述组合物包含有效量的补体抑制素类似物，其中所述补体抑制素类似物是包含环肽的化合物，所述环肽具有Xaal–Cys–Val–Xaa2–Gln–Asp–Xaa2*–Gly–Xaa3–His–Arg–Cys–Xaa4(SEQIDNO:6)序列，其中Xaa1为I1e、Val、Leu、B1-Ile、B1-Val、B1-Leu或包含Gly-Ile或B1-Gly-Ile的二肽，并且B1代表第一阻断部分；Xaa2选自Trp和Trp类似物，Trp类似物选自2-萘丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-茚满基甘氨酸、β-3-苯并噻吩基-L-丙氨酸、4-苯甲酰基苯丙氨酸、1-甲基色氨酸、5-甲基色氨酸和5-氟色氨酸；Xaa2*为Trp或5-氟色氨酸；Xaa3为His、Ala或2-氨基丁酸；Xaa4为L-Thr、D-Thr或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr或Asn中任一种的羧基末端-OH视需要由第二阻断部分B2替代；以及两个Cys残基由二硫键连接。2.如权利要求1所述的用途，其中所述补体抑制素类似物结合人类C3的b链的区域与补体抑制素结合人类C3的b链的区域基本相同。3.如权利要求1所述的用途，其中所述补体抑制素类似物抑制经典补体路径。4.如权利要求1所述的用途，其中所述补体抑制素类似物抑制旁路补体路径。5.如权利要求1所述的用途，其中所述补体抑制素类似物抑制经典和旁路路径。6.如权利要求1所述的用途，其中所述肽在N末端乙酰化、在C末端酰胺化、或在N末端乙酰化并在C末端酰胺化。7.如权利要求1所述的用途，其中Xaa1为I1e、Val、Leu、Ac-Ile、Ac-Val、Ac-Leu或包含Gly-Ile或Ac-Gly-Ile的二肽；Xaa2选自Trp和1-甲基色氨酸；Xaa2*为Trp或5-氟色氨酸；Xaa3为His、Ala或2-氨基丁酸；Xaa4为L-Thr、D-Thr或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中所述L-Thr、D-Thr或Asn中任一者的羧基末端-OH视需要由-NH2替代。8.如权利要求1所述的用途，其中Xaa2为1-甲基色氨酸。9.如权利要求1所述的用途，其中Xaa2为1-甲基色氨酸且Xaa2*为Trp。10.如权利要求1所述的用途，其中Xaa2*为Trp。11.如权利要求1所述的用途，其中所述环肽具有选自由以下组成的群组的序列：SEQIDNO:14、21、28、29和32。12.如权利要求1所述的用途，其中所述环肽具有选自由以下组成的群组的序列：SEQIDNO:28和32。13.如以上权利要求中任一权利要求所述的用途，其中所述药物经静脉内投与。14.如权利要求1-12中任一权利要求所述的用途，其中所述药物经玻璃体内投与。15.如权利要求1-12中任一权利要求所述的用途，其中所述药物以眼部嵌入剂形式经玻璃体内投与。16.如权利要求14所述的用途，其中所述药物是以100至500μg的量以眼部嵌入剂形式经玻璃体内投与。17.如权利要求14所述的用途，其中所述药物是以100至10,000μg的量以持续释放调配物形式经玻璃体内投予。18.如权利要求14所述的用途，其中所述药物是以持续释放调配物形式经玻璃体内投与，所述调配物包含多个微粒或纳米颗粒，其总共包含100至10,000μg所述补体抑制素类似物。19.如权利要求1-12中任一权利要求所述的用途，其中所述药物局部投与至眼中或眼附近。20.如权利要求19所述的用途，其中所述药物是作为液体局部投与。21.如权利要求19所述的用途，其中所述药物是作为软膏或凝胶局部投与。22.如权利要求21所述的用途，其中所述凝胶是在投与前形成，并且在巩膜后投与。23.如权利要求21所述的用途，其中所述凝胶是自含有可溶性胶原的组合物形成。24.如权利要求1所述的用途，其中所述药物是以眼或眼周植入体或嵌入剂形式局部投与。25.如权利要求1所述的用途，其中所述药物紧邻眼后段局部投与。26.如权利要求1所述的用途，其中所述药物是作为在引入体内后形成凝胶的溶液局部投与。27.如权利要求26所述的用途，其中所述溶液包含可溶性胶原。28.如权利要求27所述的用途，其中所述溶液另外包含纤维状胶原固体。29.如权利要求26所述的用途，其中所述溶液是在巩膜后投与。30.如权利要求26所述的用途，其中所述溶液是通过选自由以下组成的群组的方法来投与：眼球后注射、眼球周注射、特农囊(Tenon)下注射、和结膜下注射。31.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者还易患或患有视网膜血管瘤性增生(RAP)。32.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者还易患或患有脉络膜新生血管。33.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者还易患或患有视网膜新生血管。34.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者已被鉴定为具有增加罹患ARMD风险的一或多种遗传多态性。35.如权利要求1所述的用途，其中所述药物与有效量的血管生成抑制剂联合投予，在投予所述药物前最多4周时投予所述有效量的血管生成抑制剂。36.一种包含补体抑制素类似物的眼部植入体在制备用于治疗受试者的年龄相关性黄斑变性(ARMD)的药物中的用途，所述受试者具有或易发展脉络膜新生血管，其中所述眼部植入体可由多个被所述补体抑制素类似物饱和或封装所述补体抑制素类似物的纳米颗粒或微粒构成，其中所述补体抑制素类似物是：包含环肽的化合物，所述环肽具有Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa2*-Gly-Xaa3-His-Arg-Cys-Xaa4(SEQIDNO:6)；其中：Xaa1为I1e、Val、Leu、B1-Ile、B1-Val、B1-Leu或包含Gly-Ile或B1-Gly-Ile的二肽，并且B1代表第一阻断部分；Xaa2选自Trp和Trp类似物，Trp类似物选自2-萘丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-茚满基甘氨酸、β-3-苯并噻吩基-L-丙氨酸、4-苯甲酰基苯丙氨酸、1-甲基色氨酸、5-甲基色氨酸和5-氟色氨酸；Xaa2*为Trp或5-氟色氨酸；Xaa3是His、Ala或2-氨基丁酸；Xaa4是L-Thr、D-Thr或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中所述L-Thr、D-Thr或Asn中任一者的羧基末端-OH视需要由第二阻断部分B2替代；以及两个Cys残基通过二硫键结合。37.一种包含补体抑制素类似物的眼部植入体在制备用于治疗受试者的年龄相关性黄斑变性(ARMD)的药物中的用途，所述受试者具有或易发展脉络膜新生血管，其中所述补体抑制素类似物是包含环肽的化合物，所述环肽具有选自由以下组成的群组的序列：SEQIDNO:14、21、28、29和32；以及其中所述眼部植入体可由多个被所述补体抑制素类似物饱和或封装所述补体抑制素类似物的纳米颗粒或微粒构成。38.一种包含补体抑制素类似物的眼部植入体在制备用于治疗受试者的年龄相关性黄斑变性(ARMD)的药物中的用途，所述受试者...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔·德沙特莱，保罗·奥尔森，塞德里克·弗朗索瓦，
申请(专利权)人：博泰迪亚制药公司，
类型：发明
国别省市：