本发明专利技术涉及高分子材料技术领域，具体涉及一种混合结构PLGA-PLL-PEG（聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇）的制备及其应用，其特征是包括：聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4×104～5×105的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物。该聚合物可用于包载多种药物，并可偶联多种配体，实现靶向给药。本发明专利技术合成步骤较少，反应条件温和，材料易得，产物纯化方便。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子材料
，具体涉及聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物的合成方法及其在靶向纳米粒制备中的应用。
技术介绍
传统的化疗依然是现阶段肿瘤治疗的主要手段，化疗药物本身对肿瘤细胞的杀伤作用很强，但多为非选择性药物，体内分布广泛，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，因此提高药物对肿瘤组织的靶向性，减少其在非靶向部位的聚集是提高抗肿瘤药物疗效的关键。肿瘤治疗中遇到的难题不是缺少能够杀灭癌细胞的药物，而是缺少能够将抗肿瘤药物精确输送到肿瘤组织的靶向载体。靶向载体的优势在于能够把抗肿瘤药物选择性输送到特定的肿瘤组织或细胞，使药物在肿瘤组织有相对较高的浓度并能保持较长作用时间，从而充分发挥其对肿瘤靶细胞的杀伤或抑制作用，同时减少了药物对其他组织器官的毒副作用，达到高效低毒的治疗效果。1906年Enrilich首先提出祀向给药的概念即使药物选择性分布于病变部位使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物生物利用度，并降低其对正常组织的毒副作用。靶向给药的特点能将药物最大限度地运送到靶区，使药物在靶区浓集，直接作用于病变组织、器官和细胞；延长药物与靶部位的作用时间，使达到需药部位的药量增加，从而减少用药量、药物的毒副作用，达到高效低毒的治疗效果。但在20世纪中叶前，靶向给药缺少实施的手段，仅仅停留在概念阶段，难以实现。进入20世纪后半叶，生物学发生了革命性的进展，分子生物学的出现导致了临床医学包括肿瘤学的重大变革。靶向治疗正是这一变革的产物，化疗药的靶向给药具有较低的不良反应和良好疗效，能明显提高患者的生活质量，代表着肿瘤治疗的未来趋势 。现代医学对靶向治疗的认知历经了从器官被动靶向到细胞和分子主动靶向的提高，其中分子主动靶向是靶向治疗中精准性最高的层次，也是特异性和靶向性最好的层次。分子主动靶向主要针对细胞中特定的蛋白质分子、核苷酸片段或基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。相对于传统化疗，分子靶向治疗更具有“治本”功效，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物所要实现的临床目标。药物靶向载体常用的偶联配体有RGD分子、转铁蛋白分子及单克隆抗体坐寸ο目前用于制备纳米给药系统的载体主要有合成的高分子聚合物和天然的高分子材料两大类。合成的高分子聚合物主要有聚α-羟基酸，如乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA);交联聚酯，如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)等。PLGA是美国FDA批准的可用于人体的生物可降解材料，被广泛用于组织工程及药物载体研究中，具有载体支架和增加缓释效果的双重作用。由于PLGA同时具有亲水基团和疏水基团，因此能够包载多种药物，临床常用的抗肿瘤药物如奥沙利钼、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素等均可用PLGA包载。PLGA降解后产生酸性低聚物或者乳酸、乙醇酸等单体，这些物质同时也是人体正常代谢的副产物，因此PLGA对人体无毒，反复给药也不会在体内蓄积，是非常好的一种载体材料。现已有多个PLGA制剂产品获FDA批准上市，如Takeda公司的亮丙瑞林微球Lupron Depot, Debiopharm公司的曲普瑞林微球Trelstar Depot和Novartis公司的奥曲肽微球Sandostatin Depot等。但单纯以PLGA作为载体材料还存在两个主要不足之处=(I)PLGA在体循环中易被网状内皮系统丰富的器官如肝、脾所摄取，导致药物在体循环数量减少。(2)PLGA易降解，常导致药物早期突释、后期药物加速降解等问题，影响到体内用药的安全性。为解决这些问题，常需对PLGA的结构进行改进，接入其他高分子聚合物，本专利技术采用PLL和PEG对PLGA进行表面修饰，制备PLGA-PLL-PEG多聚物。聚乙二醇(PEG)是一种具有生物相容性的非离子水溶性聚合物，现已得到FDA的认证，被广泛用作聚合物的亲水链段。在聚合物载体上引入PEG链段能够减少载体粒子被内皮网状系统(RES)吞噬，可延长药物在体内的循环时间，增加载体的稳定性。Schoenhammer等用PEG对PLGA纳米粒子进行表面修饰后，发现PLGA纳米粒子的稳定性增强，在特定条件下可以存放至少2个月。聚赖氨酸(PLL)的降解产物赖氨酸是人体内源性物质，因此安全系数很高，在药剂学领域已有几十年的应用历史。PLL作为药物载体具有如下优点含有较多的ε_氨基，细胞摄取率较高；主链上有大量的肽键，在体内能够酶解，生物降解性和相容性较好；PLL侧链上的伯胺可以用作引入配基或其他基团的官能团。有研究表明，PLGA纳米粒经过PLL修饰后，可显著增加细胞的摄取率，其细胞黏附性和吸收均显著增强，被人肺腺癌细胞(A549)摄取量是未被修饰纳米粒的17倍。目前能够检索到的以PLGA、PLL、PEG为原料合成三嵌段聚合物的专利只有一个段友容、孙颖等制备了聚乙二醇单`甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL)嵌段聚合物，并将之用于制备纳米粒(CN101732723B)。该专利主要存在以下不足①载体合成反应步骤较多，会导致反应产率降低，产物纯化难度增加。②每段聚合物载体中PEG含量较少，这样可能减弱后期制备纳米粒的体内稳定性，减少体循环时间；③一般载体设计中，为了增加靶向性而连接的靶向配体，通常会连接在PEG末端，而此专利技术中聚合物只有PLL末端的羧基可以连接蛋白配体，结合位点相对较少，导致其靶体的适用范围较窄，与配体的交联率较低。
技术实现思路
本专利技术选用相容性好的生物可降解材料PLL、PEG来修饰PLGA，通过调节合成反应条件和控制聚合物分子量及配比，制备出高性能的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物(PLGA-PLL-PEG聚合物)，该聚合物可用于包载多种药物，并可偶联多种配体，实现靶向给药。本专利技术设计使用PLGA-b-PLL-g-PEG的嵌段-接枝结构，合成路线完全不同且合成步骤较少，反应条件温和，材料易得，产物纯化方便。由于PLL侧链氨基较多，可连接较多的PEG，增加水化作用，防止被网状内皮系统的摄取，增加体内稳定性，同时可以利用较多的PEG末端连接靶向配体，增加配体的交联率。本专利技术聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物的制备方法，包括聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4X IO4 5 X IO5的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物。其中侧链保护基团优选卞氧羰基(CBZ)或叔丁氧羰基(Boc)0本专利技术中聚乳酸羟基乙酸粘度范围优选O. 15 O. 8dL/g ;聚赖氨酸分子量范围优选500 20000g/mol ;聚乙二醇分子量范围优选1000 8000g/mol。本专利技术更优选的制备方法包括以下步骤a、以侧链保护的赖氨酸单体为原料，以伯胺为引发剂，以无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，通过自由基聚合反应生成聚赖氨酸；b、聚乳酸羟基乙酸与聚赖氨酸在脱水剂作用下脱水缩合生成聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物；C、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种聚乳酸羟基乙酸?聚赖氨酸?聚乙二醇多聚物的制备方法，其特征在于包括：聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4×104～5×105的聚乳酸羟基乙酸?聚赖氨酸?聚乙二醇多聚物。
【技术特征摘要】
1.一种聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物的制备方法，其特征在于包括聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4X IO4 5X IO5的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物。2.权利要求1的制备方法，其中聚乳酸羟基乙酸粘度范围O.15 O. 8dL/g ;聚赖氨酸分子量范围500 20000g/mol ;聚乙二醇分子量范围1000 8000g/mol。3.权利要求1的制备方法，包括下列步骤a、以侧链保护的赖氨酸单体为原料，以伯胺为引发剂，以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，通过自由基聚合反应生成聚赖氨酸；b、聚乳酸羟基乙酸与聚赖氨酸在脱水剂作用下脱水缩合生成聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物；C、聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物在20% -40wt% HBr乙酸溶液中脱去侧链保护基团；d、经活化的聚乙二醇与聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸在无水N，N- 二甲基甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：李学明，陈宝安，王永禄，陈卫，刘苒，殷海祥，郭莉婷，程坚，张孝平，鲍文，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：
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