瘢痕疙瘩治疗法制造技术

由于对减少疤痕制剂的兴趣由来已久，丙氨酰-谷氨酰胺被用于测试对瘢痕疙瘩疤痕的治疗能力，尽管所知的困难是关于超过了一定的大小阈值的组合物跨皮肤屏障传递至新生皮肤发生处的真皮。令人惊讶的是，我们发现皮肤给药丙氨酰-谷氨酰胺制剂对于减少瘢痕疙瘩疤痕严重性和/或预防瘢痕疙瘩疤痕形成是有效的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】瘢痕疮瘡治疗法在先串请信息本申请要求2010年6月28日提交的美国临时专利申请61/359，053的优先权。
技术介绍
粘连是在腹腔内形成的纤维组织的异常沉积。腹部的粘连是小肠梗阻和女性不孕的一种常见病因(Thompson 和 Whawell, 1995，Br J Surg 82:3-5; Thompson, 1995, Lancet346:382;Ellis, 1997, Eur J Surg Suppl 577:5-9)。所述腹膜由两个间皮层组成，它们主要包围嵌入于疏松结缔组织中的脂肪细胞，也包围单核吞噬细胞的聚集物。大网膜是所述腹膜最大的部分，其大小在300gm至2000gm之间，表面积在300cm2至1500cm2之间。所述网膜具有丰富的血管供应且带有许多特征性毛细血管卷积(capillary convolutions),由于与肾小球的相似,这些毛细血管卷积被称为网膜小球(omental glomeruli)。这些毛细血管床直接位于所述间皮下(Ackermann等，1991，Acta Anat (Basel) 140:146_9)。粘连形成的原因是主要在术后发生的腹膜损伤的纤维修复。手术后粘连形成的相关因素包括创伤、热损伤、感染、缺血和异物。与粘连形成相关的其他因素包括紧缝合，其中在缝合的腹膜内的张力会产生缺血和磨损。暴露于异物也可能促使粘连的形成，例如手套的滑石粉和粉末，腹部包裹物的线头或一次性纸质物件(Menzies, 1992, Surg Annu 24:27-45; Bridges 等,1965, ActaAnat (Basel)61:203-12;Drollette 和 Badawy, 1992，J Reprod Med 37:107-21)。嗜中性白血球减少症与粘连的低发生率相关，并且可能在手术后粘连的调节中起了作用(Vural等，1999，Hum Reprod 14:49-54)。粘连的形成始于腹膜遭受的损伤，该损伤因有害刺激造成，包括细菌、化学毒性、缺血、机械，或仅由暴露后的干燥造成(Williams和White, 1986, CurrProbl Surg23:789-865;Di jkstra 等，2000，Scand J Gastroenterol Suppl 232:52-9)。所述损伤导致炎症反应，其可发展为纤维蛋白沉积和随后的纤维蛋白的粘连。若所述的纤维蛋白粘连没有在所述损伤的第一天内被降解，则修复细胞，包括纤维母细胞，则扩散进纤维蛋白基质中将其转变为永久性纤维粘连。这个过程在所述损伤的一周内完成。因此，纤维蛋白沉积和分解的平衡在腹膜修复和粘连形成的早期起了重要作用(Dkstra等，2000; Vipond等，1990，Lancet 335:1120-2;WhawelI 和 Thompson, 1995，Eur J Surg 161:315-8)。谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，在某些生理情况下，人体不能合成其足够的量(Smith, 1990，J Parenter Enteral Nutr 14:40S-44S;Lacey 和 Wilmore, 1990，NutrRev 48:297-39)，这些情况如大手术、休克、外伤和严重的败血症。细胞外谷氨酰胺的减少会损害巨噬细胞和其他免疫细胞的功能，从而导致骨骼肌中蛋白质降解的增加(Newsholme, 1996, Experientia 52:455-9)。巨卩遼细胞是非常活跃的细胞(每分钟10次的ATP周转及每分钟5次的氧气消耗)，其对谷氨酰胺具有高的接纳容量并将之以谷氨酸的形式捕获，其作为一个细胞内储存库用于能量形成，以及为生物合成提供前体。小鼠腹膜巨噬细胞已经示出，通过谷氨酰胺降解过程它们可以利用大量的谷氨酰胺，即使它们被看作是终末分化细胞(Newsholme 等,1985, Biosci Rep 5:393-400; Newsholme等，1985，Q J ExpPhysiol 70:473-89)。这些巨噬细胞以高的蛋白分泌率和膜再生率为特征(Werb 和 Conn, 1972，J Biol Chem 247:2439-46; Ardawi 和 Newsholme, 1983，BiochemJ212:835-42)。虽然在人骨骼肌中谷氨酰胺构成了大于>50 %的非结合氨基酸库，但在分解代谢事件后，如大手术(Vinnars等，1975，Ann Surg 182:665-671)和创伤(Roth, 1985，Z Exp Chir Transplant Kunstliche Organe 18:150-6;Fukuzawa等，1995，Transplantation 59:6-9),血液和组织中的谷氨酰胺被发现迅速减少。谷氨酰胺是安全的、易吸收，并且无副作用记录。谷氨酰胺能促进伤口愈合是总所周知的。谷氨酰胺及其二肽已被用于危重病人肠外与肠内补充成分。Fukuzawa等人的一项近期研究得出的结论是谷氨酰胺能同时提高手术后患者的中性粒细胞的吞噬功能及活性氧中间体(ROI)的生产。在一项随机的前瞻性研究中，Morlion等人使用谷氨酰胺二肽作为全肠外营养(TPN)，得出结论在腹部手术后，补充组缩短了手术后住院时间，并改善免疫状态和氮平衡(Moriion 等，1998，Ann Surg 227:302-8)。 丙氨酰-谷氨酰胺和甘氨酰-谷氨酰胺是两个谷氨酰胺的二肽，由于它们比游离的谷氨酰胺具有更高的溶解度和化学稳定性，它们已经在临床上应用(Moriion等，1998，Ann Surg 227:302-8;Furst 等，1989，Metabolism 38:67-72;Karner和 Roth, 1989，MetaboIism 38:73-7;Babst 等，1993，J Parenter EnteralNutr 17:566-74;Nordfjeld 等，1983，J Clin Hosp Pharm 8:265-74;CardonaPera, 1998, NutrHosp 13:8-20)。肠内补充丙氨酰-谷氨酰胺，而非谷氨酰胺+丙氨酸混合物提高了肠道适应性，这可由肠切除术后肽转运增加来证明(Satoh等，2003，J MoiMedl2:615-20)。丙氨酰-谷氨酰胺还可以防止肠道损伤，这可由以下事实证明CPM施用后，肽转运表达增加且血衆谷氨酰胺浓度升高(Satoh等，2003, JGastroenterol Hepatol18:719-25)。单独的丙氨酰-谷氨酰胺最近第一次在术后病人肠内应用，并被报道为是安全的(Obayan, A. O. E.，Oxidative Stress:NaturalHistory and Modulation in Surgeryand Trauma Patients,(萨斯嘻彻温大学:2004)。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供了一种治疗或预防或预防性治疗瘢痕疙瘩疤痕的方法，包括在瘢痕疙瘩疤痕形成处或潜在的瘢痕疙瘩疤痕形成处外用给药有效剂量的谷氨酰胺源。在一个优选的实施例中，提供了一种治疗或预防或预防性治疗瘢痕疙瘩疤痕的方法，包括在瘢痕疙瘩疤痕形成处或潜在的瘢痕疙瘩疤痕形成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德博拉OE·奥巴扬，桑吉·辛格，布伦达·科伦·乔伊斯·尤德斯基，
申请(专利权)人：Ade治疗公司，
类型：
国别省市：