本发明专利技术涉及一种抗球虫病药物帕托珠利的制备方法，该方法包括3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成、3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成、3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成、1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成和帕托珠利的合成五个步骤。反应路线中不使用雷尼镍、异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯、光气、固体光气和水合肼等危险品，操作安全可靠；所用原料易得，生产成本低廉、污染低，生产过程环境友好；制备方法简单，不需要特殊设备，产品帕托珠利总收率达60%以上，易于规模化工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽药制备
，涉及一种抗球虫病药物帕托珠利的制备方法。
技术介绍
球虫病是家禽中最为常见和侵害性最强的一种疾病，对养殖业的危害是相当大的，目前能控制本病的主要手段仍然是药物防治，帕托珠利(又名泊那珠利、妥曲珠利砜、托曲珠利砜或托三嗪砜)是由德国bayer公司开发的一种抗球虫病的新药物。该药于2001年由美国FDA批准上市,用于治疗洪氏新孢子虫(Neospora hughsi)和肉孢子虫 (Sarcocystis)等球虫引起的哺乳动物中枢性疾病，与以往抗球虫药物妥曲珠利相比，帕托珠利最大的特点是可以透过血脑屏障，直接杀死位于大脑和脑脊液中的原生动物，有效缓解EPM症状。研究表明，帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫力的产生，随着自身免疫力的增强，患病动物可以逐渐摆脱对药物的依赖，同时研究表明帕托珠利比妥曲珠利具有更低的毒效应水平。因此，帕托珠利具有更好的市场开发应用前景，不断开发新的合成路线，将大大提高该药物的经济效益和社会效益。目前，帕托珠利的合成工艺主要有三种权利要求1.，其特征在于包括如下步骤 (1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成 将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜按I :(广I. 6) (Π0)的摩尔比投入到反应容器中，在7(Tl00°C下缓慢滴加27%~47%质量浓度的2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，所述对三氟甲硫基苯酚2_氯-5-硝基甲苯的摩尔比为I : ( Γ1. 2)，滴完后，12(Tl80°C反应4 6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4_ (4- 二氣甲硫基苯氧基)-硝基苯； (2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的合成 将步骤(I)制备的3_甲基-4-(4_ 二氣甲硫基苯氧基)-硝基苯、招粉、氣化按和Cl C4低度级脂肪醇按I : (2. 5^3. 5) (2. 5^3. 5) (15^20)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应12 16h，反应完成后过滤并用少量CfC4低度级脂肪醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺； (3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的合成 将步骤(2)制备的3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶和溶剂按I (I I. 5) (O. 02 O. 2) (6 15)的摩尔比投入到反应器中，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，室温搅拌反应3飞h，反应完成后减压蒸馏蒸除溶剂，继续减压蒸馏，收集温度为142 150°C、压力为40Pa条件下的馏分，冷却固化，得3-甲基-4-( 4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯； (4)I--1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮的合成 将步骤(3)制备的3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯、甲基脲和丙酮按1:(1.广1.3) (5^10)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应5 8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯中，缓慢滴加18°/Γ35%质量浓度醇钠的无水醇溶液，所述3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯碳酸二乙酯醇钠的摩尔比为I : (7^12) :(1.5^3),常温搅拌反应2 4h，蒸馏除去醇溶剂80%以上，加热回流反应8^12h,反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7^8,固体析出，过滤并干燥得1--1,3，5-三嗪-2，4，6-三酮； (5)帕托珠利的合成 将步骤(4)制备的1_-1，3, 5- 二嗪-2，4，6 -三酮、IO %质量浓度的次氯酸钠水溶液和四氢呋喃投入到反应器中，所述I--1,3，5-三嗪-2，4，6-三酮次氯酸钠四氢呋喃的摩尔比为I :(0. Γ0. 6) :(51)，室温搅拌反应3飞h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加入到冷却水中冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得帕托珠利。2.根据权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中碱性催化剂为无水K2CO3、NaOH或KOH。3.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(I)2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液的质量浓度为35°/Γ37%。4.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中反应温度为140。。。5.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中CfC4低度级脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。6.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺二碳酸二叔丁酯4_ 二甲氨基吡啶溶剂的摩尔比为 I : (I. 25 I. 5) (O. Γ0. 2) (8 13)。7.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中醇钠的无水醇溶液为乙醇钠的无水乙醇溶液或甲醇钠的无水甲醇溶液。8.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中醇钠的无水醇溶液的质量浓度为20% 23%。9.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中的冷却水为冰水。10.权利要求I所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于所述步骤(I) (5)中TLC 检测反应完成。全文摘要本专利技术涉及一种抗球虫病药物帕托珠利的制备方法，该方法包括3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成、3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的合成、3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的合成、1--1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成和帕托珠利的合成五个步骤。反应路线中不使用雷尼镍、异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯、光气、固体光气和水合肼等危险品，操作安全可靠；所用原料易得，生产成本低廉、污染低，生产过程环境友好；制备方法简单，不需要特殊设备，产品帕托珠利总收率达60%以上，易于规模化工业生产。文档编号C07D251/34GK102936227SQ201210454978公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月13日 优先权日2012年11月13日专利技术者闫涛, 宁述群, 卢居明, 刘全才, 孔梅, 吴连勇 申请人:齐鲁动物保健品有限公司, 齐鲁晟华制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种帕托珠利的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？硝基苯的合成：将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜按1：(1~1.6)：(4~10)的摩尔比投入到反应容器中，在70~100℃下缓慢滴加27%~47%质量浓度的2？氯？5？硝基甲苯的二甲亚砜溶液，所述对三氟甲硫基苯酚：2？氯？5？硝基甲苯的摩尔比为1：（1~1.2），滴完后，120~180℃反应4~6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？硝基苯；(2)3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯胺的合成：将步骤（1）制备的3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？硝基苯、铝粉、氯化铵和C1~C4低度级脂肪醇按1：(2.5~3.5)：(2.5~3.5)：(15~20)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应12~16h，反应完成后过滤并用少量C1~C4低度级脂肪醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯胺；(3)3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯基异氰酸酯的合成：将步骤（2）制备的3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯胺、二碳酸二叔丁酯、4？二甲氨基吡啶和溶剂按1：(1~1.5)：(0.02~0.2)：(6~15)的摩尔比投入到反应器中，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压蒸馏蒸除溶剂，继续减压蒸馏，收集温度为142~150℃、压力为40Pa条件下的馏分，冷却固化，得3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯基异氰酸酯；(4)1？[3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？间甲苯基]？1,3,5？三嗪？2,4,6？三酮的合成：将步骤（3）制备的3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯基异氰酸酯、甲基脲和丙酮按1：(1.1~1.3)：(5~10)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应5~8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯中，缓慢滴加18%~35%质量浓度醇钠的无水醇溶液，所述3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？苯基异氰酸酯：碳酸二乙酯：醇钠的摩尔比为1：(7~12)：（1.5~3），常温搅拌反应2~4h，蒸馏除去醇溶剂80%以上，加热回流反应8~12h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH？7~8，固体析出，过滤并干燥得1？[3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？间甲苯基]？1,3,5？三嗪？2,4,6？三酮；(5)帕托珠利的合成：将步骤（4）制备的1？[3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？间甲苯基]？1,3,5？三嗪？2,4,6？三酮、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液和四氢呋喃投入到反应器中，所述1？[3？甲基？4？（4？三氟甲硫基苯氧基）？间甲苯基]？1,3,5？三嗪？2,4,6？三酮：次氯酸钠：四氢呋喃的摩尔比为1：（0.4~0.6）：(5~8)，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加入到冷却水中冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得帕托珠利。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：闫涛，宁述群，卢居明，刘全才，孔梅，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁动物保健品有限公司，齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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